雌激素受体信号通路在乳腺癌发生和治疗中的作用

雌激素受体信号通路在调控乳腺细胞增殖和凋亡等生理机能中发挥重要功能,该通路出现调控异常时可导致乳腺癌发生。雌激素受体在乳腺癌发生中的作用机制包括核受体介导的基因组信号通路和膜受体介导的非基因组信号通路以及二者的相互作用。基于雌激素受体信号通路及其关键信号分子的靶向治疗是开展乳腺癌治疗的重要策略与有效途径。对雌激素受体结构以及雌激素受体信号通路在乳腺癌发生和治疗中的作用作一综述。     

Runx2参与调控Osterix 启动子活性及其基因表达

尽管Runx2和Osterix都是成骨细胞分化途径中关键的转录因子,但是Runx2是否能够调控Osterix,还不为所知.研究发现,在非成骨细胞系,无论是间充质干细胞还是已分化的细胞,以及成骨细胞系中,Runx2都能诱导Osterix的表达.同时Runx2能够上调3.2kb人的Osterix基因启动子活性.进一步实验证明,在这一段启动子中存在Runx2功能性的结合位点.因而,实验结果有力地支持了这样一个假设,即Runx2参与了Osterix基因的表达调控.瞬时转染和荧光素酶双报告分析结果显示,在非成骨细胞中,Osterix明显上调2.3kb的Ⅰ型胶原蛋白启动子活性,但Runx2却不能.这样的差别暗示,在成骨细胞分化过程中位于Runx2下游的转录因子Osterix是刺激Ⅰ型胶原蛋白基因表达所必需的.     

CUEDC2与雌激素受体β相互作用并抑制其转录活性

目的：探索未知功能蛋白CUEDC2对雌激素受体（ER）β转录活性的调控,为进一步阐明CUEDC2在乳腺癌发生发展中的作用提供线索。方法：运用双荧光报告系统检测雌激素受体的转录激活活性,运用GST pull-down技术检测CUEDC2与ERβ的相互作用,同时外源过表达CUEDC2及ERβ,通过Western印迹检测CUEDC2对ERβ表达水平的影响。结果与结论：CUEDC2能够与ERβ相互作用并抑制ERβ的转录活性,但其对ERβ的表达水平没有影响。     

人乳腺癌雌激素受体协调激活因子ERIAP生物学功能鉴定

雌激素受体(ER)属于核激素受体(NR)家族成员, 是一种雌激素依赖性转录因子, 在乳腺癌的发生、发展和治疗中起重要作用. 协调转录因子(协调激活因子和协调抑制因子)在ER转导激素和代谢信号到靶基因时起着关键作用. 功能和结构研究阐明, 协调激活因子通过一个和数个LXXLL基因序列(X为任意氨基酸, L为亮氨酸, 也称NR盒)与ER受体上的激受诱导活化区域相互作用. 采用酵母双杂交系统, 确定了一种与ER-α相互作用的新蛋白质ERIAP(estrogen receptor-interacting and activating protein, 雌激素受体相互作用和活化蛋白), 该蛋白质含有两个LXXLL基因序列. 通过体内免疫沉淀和体外GST捕获方法分析, 证明ERIAP以雌激素依赖性方式与ER-α相结合. ERIAP蛋白中的两个NR盒对其与ER-α相互作用是必要的. 此外, ERIAP特异性提高雌激素诱导的ER-α转录活性, 并增强雌激素响应基因pS2的表达. 研究表明, ERIAP作为一新的ER-α转录活性协调激活因子, 可能在乳腺癌的发生和发展中发挥重要的作用.     

SOST基因的表达调控

硬化蛋白(Sclerostin, SOST)主要由骨细胞特异性表达, 是骨形成的负性调节因子。甲状旁腺激素和雌激素抑制SOST基因表达, 转录因子Osterix、Runx2和Mef2c促进SOST基因表达, 而转录因子Sirt1负调控SOST表达。此外, SOST基因表达还受DNA甲基化和microRNA等表观遗传学调控。SOST基因突变可引起骨硬缩症和Van Buchem病, 与骨质疏松症相关联。Wnt和BMP是骨代谢调节的两个重要信号途径, SOST可通过结合BMP的Ⅰ型或Ⅱ型受体和Wnt的共受体LRP5/6分别抑制BMP和Wnt信号途径来调控成骨细胞分化和骨形成。抑制SOST为骨质疏松症的治疗提供了新的途径。文章综述了SOST基因的结构、功能、表达调控、与人类疾病的关系、调节骨代谢的机制及其临床应用前景。     

乳腺癌相关蛋白的类泛素化修饰研究进展

类泛素蛋白SUMO在调节蛋白质的稳定性和功能中起着关键的作用,此外它还能够通过对转录因子及其共调节因子的修饰来调节蛋白质相互作用、蛋白亚细胞定位、蛋白质二聚化及调控基因转录等。本文通过总结SUMO系统对雌激素信号通路蛋白的修饰作用,以及其他乳腺癌相关蛋白的修饰作用,阐释其在乳腺癌发生发展中的重要功能。     

ERα的辅调节因子与乳腺癌关系的研究进展

雌激素受体α（estrogen receptorα,ERα）是配体依赖的转录因子,属于核受体超家族成员。ERα介导转录的经典途径是与雌激素结合后作用于靶基因启动子区的雌激素反应元件（estrogen response element,ERE）,进而诱导靶基因转录。ERα招募辅调节因子（共激活子和共抑制子）参与ERα介导的基因转录调控。辅调节因子主要通过乙酰化、磷酸化、甲基化等表观遗传机制参与转录调控,影响靶蛋白表达水平。ΕRα介导的基因转录调控在乳腺癌的增殖、分化、侵袭转移等过程中发挥重要作用。综述在ERα介导的基因转录调控中几类辅调节因子对乳腺癌发生发展的影响。     

采用系统生物学方法分析乳腺癌转移中Runx2对细胞外基质重塑的调节机制

摘要细胞外基质(extracellular matrix,ECM)重塑是癌细胞迁移的关键步骤.本研究基于乳腺癌组织的基因表达谱数据,采用系统生物学方法推测乳腺癌转移中Runx2对细胞外基质重塑的调节机制.采用相关性分析程序分析49例乳腺原发癌和15例淋巴结转移癌组织的基因表达谱数据,筛选与Runx2呈相关性表达的基因,结果得到与ECM重塑相关的候选基因52个,包括ECM成分11个,ECM降解酶及其抑制剂8个,细胞信号分子33个.利用转录调节因子结合序列数据库搜索候选基因启动子区的Runx2结合模序,筛选其中Runx2转录调控的ECM重塑相关基因,并判断可能调节Runx2的上游信号分子;文献检索实验证实的与Runx2有相互调节关系的基因,并基于Runx2上游调控信号分子和下游转录调节基因的分析,构建得到以Runx2为中心的ECM重塑的生物学调控网络.WNT和TGF/BMPs是启动Runx2表达的主要信号通路,Runx2通过转录调节ECM组分、ECM降解酶及其抑制剂和信号分子调节ECM重塑,促进癌细胞完成转移的生物学过程.     

ELF5在正常乳腺发育和乳腺肿瘤发生中的作用

ELF5(E74-like factor 5)也被称为ESE2,属于ETS(E-twenty-six)转录因子家族成员之一,它在调控胚胎发育以及乳腺组织发育中起到重要作用。在桑椹胚时期,ELF5在调控胚胎内细胞团向胚胎形成过程中或是在胎盘发育的细胞命运决定中起到关键作用。在哺乳动物正常乳腺发育中,ELF5可通过诱导细胞定向分化而获得孕期乳腺分泌细胞类型,从而调控乳腺干/祖细胞的命运。在人类乳腺癌中,ELF5是诱导乳腺肿瘤细胞由表达雌激素受体阳性(ER+)的luminal亚型向表达雌激素受体阴性(ER-)的basal亚型转化的一个关键调控因子,并抑制细胞获得雌激素敏感表型。现主要综述了ELF5的结构特点、功能以及其在哺乳动物乳腺发育中的调控作用。