IκB激酶的激活及其在NF-κB活化过程中的作用

在NF-κB二聚体活化过程中,IκB激酶（IKK）通过对抑制性蛋白κB(IκBs)的磷酸化而扮演关键的角色.IKK复合物在胞浆内有多种存在形式,其中,IKK-α、IKK-β两者氨基酸序列52%的同源性,空间构象相似,常为催化亚单位,而IKK-γ则为调节亚单位,它们以不同的方式活化IκBs.核因子κB诱导激酶（NIK）与丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶-1（MEKK₁）均为IKK的上游激酶,NIK可引起IKK-α Ser176、IKK-β相应位点的磷酸化,而MEKK₁主要引起IKK-β的活化.通过级联反应,使IκBs磷酸化而与NF-κB解离,致使NF-κB被激活并易位入核,启动免疫及炎症相关的基因转录.     

NF-κB在调控肿瘤细胞凋亡中的作用

细胞凋亡在维持细胞动态平衡和机体稳定方面发挥重要作用。核转录因子κB(nuclear factors κB,NF-κB)参与细胞生长、分化及炎症反应等基因表达调控,同时参与了肿瘤的发生、发展及转移,一度被认为是肿瘤治疗的靶点之一。近年来研究发现,NF-κB活化在炎症诱发的肿瘤形成中发挥重要作用,但同时发现NF-κB活化也可发挥促凋亡作用,抑制肿瘤发生发展。对NF-κB在肿瘤形成中两方面作用的认识,为肿瘤临床治疗提供理论依据。     

遍在蛋白调节NF-кB信号转导通路的研究进展

NF-κB信号通路参与了多种基因的转录调控和很多重要的生理和病理过程。遍在蛋白在其中的不同的阶段发挥了不同的作用。一方面通过遍在蛋白化IκB,促使其被26S蛋白酶体识别而降解,从而释放出NF-κB进入核内,调控相应基因的表达;另一方面通过遍在蛋白化TRAF6来激活TAKI,然后进一步活化IKK。后一种途径为了解NF-κB信号通路的调控提供了新的线索,并为遍在蛋白功能的研究开辟了新的方向。     

遍在蛋白调节NF-κB信号转导通路的研究进展

NF-κB信号通路参与了多种基因的转录调控和很多重要的生理和病理过程.遍在蛋白在其中的不同的阶段发挥了不同的作用.一方面通过遍在蛋白化IκB,促使其被26S蛋白酶体识别而降解,从而释放出NF-κB进入核内,调控相应基因的表达;另一方面通过遍在蛋白化TRAF6来激活TAK1,然后进一步活化IKK.后一种途径为了解NF-κB信号通路的调控提供了新的线索,并为遍在蛋白功能的研究开辟了新的方向.     

脂多糖激活靶细胞NF-κB的机制与途径的研究进展

真核细胞核转录因子Rel/NF-κB是近年来发现的一类具有多向性转录调控作用的蛋白质因子,广泛调控着自昆虫至人类的免疫和炎症反应中一系列基因的表达,静息时,Rel/NF-κB二聚体与其抑制蛋白IκB结合成三聚体存在于胞质中,胞外刺激通过不同的信号转导途径使IκB降,解,活化的NF-κB进入核内发挥功能,本文主要介绍了脂多糖激活靶细胞NF-κB的分子机制及酷氨酸蛋白激酶,丝裂原激活的蛋白激酶,蛋白激酶C等相关胞内信号转导途径的研究进展。     

核因子κB研究进展

核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)是一种广泛存在于各种细胞、具有多种调节作用的转录因子。它在正常情况下在胞浆内与抑制蛋白(IκB)结合而呈非活性状态。当细胞受到各种刺激原如紫外辐射、细胞因子(如TNF-α、IL-1)、活性氧作用时,NF-κB与IκB解离并进入细胞核内,与特定的启动子结合,从而调控各种基因的表达,如细胞因子、炎症因子、黏附分子等。NF-κB在炎症发生时复杂的细胞因子网络中起着中心调节作用。在细胞增殖、分化和凋亡及肿瘤发生中NF-κB也扮演着重要角色。以NF-κB作为药物作用的靶点,通过调节NF-κB的活性,可改善某些疾病的治疗效果。     

核因子

核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)是一种广泛存在于各种细胞、具有多种调节作用的转录因子.它在正常情况下在胞浆内与抑制蛋白(IκB)结合而呈非活性状态.当细胞受到各种刺激原如紫外辐射、细胞因子(如TNF-α、IL1)、活性氧作用时,NF-κB与IκB解离并进入细胞核内,与特定的启动子结合,从而调控各种基因的表达,如细胞因子、炎症因子、黏附分子等.NF-κB在炎症发生时复杂的细胞因子网络中起着中心调节作用.在细胞增殖、分化和凋亡及肿瘤发生中NF-κB也扮演着重要角色.以NF-κB作为药物作用的靶点,通过调节NF-κB的活性,可改善某些疾病的治疗效果.     

NF-κB信号通路与炎症反应

核转录因子kappaB(NF-κB)是细胞中重要的转录调节因子,通常以p50-p65异二聚体的形式与其抑制性蛋白(inhibitor kappaB,IκB)结合而呈非活化状态。NF-κB通过刺激因子(病毒、肿瘤坏死因子、B细胞活化因子、淋巴毒素等)的活化进而诱导多种基因的表达,产生多种细胞因子参与炎症反应。NF-κB通过复杂的分子调节参与机体的慢性炎症反应并产生一定的生理变化。本文阐述了NF-κB介导炎症反应的过程及相关研究进展。     

MicroRNA与NF-κB调控的细胞凋亡

NF-κB是一种非常重要的核转录调控因子,激活后的NF-κB通过调节靶基因的转录表达参与细胞的各项生命活动,特别是炎症、免疫和凋亡。NF-κB在不同类型的细胞凋亡中可能发挥不同的调控作用。而microRNA这类非编码的RNA对于NF-κB的表达和功能又能够产生系统性或者特异性的调节。综述分析NF-κB对细胞凋亡的调控作用,并探讨microRNA在此过程中的作用。     

RelA/p65的翻译后修饰及其对NF-κB转录活性的影响

RelA/p65是NF-κB的一个亚单位,其翻译后修饰能够精细地调控NF-κB的转录激活,并在炎症反应及炎症反应相关疾病的发生和发展过程中发挥重要的作用.RelA的翻译后修饰主要包括磷酸化、乙酰化、甲基化以及泛素化等.这些翻译后修饰不仅能在生理和病理的条件下有效地调控NF-κB的转录激活,彼此之间还存在着复杂的相互作用,一种翻译后修饰可以使另一种修饰增强或是抑制,从而综合而完善地调控NF-κB的转录活性.本文就近年来RelA的翻译后修饰及这些修饰之间的相互作用对NF-κB信号通路影响的最新研究进展进行综述.     

IkappaB kinases phosphorylate NF-kappaB p65 subunit on serine 536 in the transactivation domain.

Recent investigations have elucidated the cytokine-induced NF-kappaB activation pathway. IkappaB kinase (IKK) phosphorylates inhibitors of NF-kappaB (IkappaBs). The phosphorylation targets them for rapid degradation through a ubiquitin-proteasome pathway, allowing the nuclear translocation of NF-kappaB. We have examined the possibility that IKK can phosphorylate the p65 NF-kappaB subunit as well as IkappaB in the cytokine-induced NF-kappaB activation. In the cytoplasm of HeLa cells, the p65 subunit was rapidly phosphorylated in response to TNF-alpha in a time dependent manner similar to IkappaB phosphorylation. In vitro phosphorylation with GST-fused p65 showed that a p65 phosphorylating activity was present in the cytoplasmic fraction and the target residue was Ser-536 in the carboxyl-terminal transactivation domain. The endogenous IKK complex, overexpressed IKKs, and recombinant IKKbeta efficiently phosphorylated the same Ser residue of p65 in vitro. The major phosphorylation site in vivo was also Ser-536. Furthermore, activation of IKKs by NF-kappaB-inducing kinase induced phosphorylation of p65 in vivo. Our finding, together with previous observations, suggests dual roles for IKK complex in the regulation of NF-kappaB.IkappaB complex.     

CK2 Is a C-Terminal IkappaB Kinase Responsible for NF-kappaB Activation during the UV Response

NF-kappaB is activated in response to proinflammatory stimuli, infections, and physical stress. While activation of NF-kappaB by many stimuli depends on the IkappaB kinase (IKK) complex, which phosphorylates IkappaBs at N-terminal sites, the mechanism of NF-kappaB activation by ultraviolet (UV) radiation remained enigmatic, as it is IKK independent. We now show that UV-induced NF-kappaB activation depends on phosphorylation of IkappaBalpha at a cluster of C-terminal sites that are recognized by CK2 (formerly casein kinase II). Furthermore, CK2 activity toward IkappaB is UV inducible through a mechanism that depends on activation of p38 MAP kinase. Inhibition of this pathway prevents UV-induced IkappaBalpha degradation and increases UV-induced cell death. Thus, the p38-CK2-NF-kappaB axis is an important component of the mammalian UV response.