应激颗粒在冠状病毒复制中的作用及机制

近年来多种冠状病毒感染后引发患者严重的呼吸道疾病,造成危害人类健康的严重公共卫生事件。新型冠状病毒（SARS-CoV-2）暴发以来,大量研究使得人们对冠状病毒与宿主相互作用机制有更多的了解,其中关于病毒感染后应激颗粒的形成和抗病毒作用也做了大量研究。病毒的RNA和蛋白可以激活宿主细胞内蛋白激酶R(Protein kinase R,PKR)及其下游信号,刺激应激颗粒（Stress granules,SGs）的形成,进而降低病毒在宿主细胞内所需蛋白的翻译水平,抑制病毒复制。然而冠状病毒与宿主长期博弈过程中也衍生出对抗细胞SGs的相应机制,比如利用蛋白与SGs相互作用,来抑制SGs的形成和解聚,逃逸细胞对病毒的抑制作用,保证病毒稳定复制,其中新型冠状病毒就是典型的例子。因此SGs的诱导为抗冠状病毒可能提供一个新型治疗策略。本文对冠状病毒感染抵抗细胞应激颗粒的形成促进其解聚的分子机制进行综述。     

关于新型冠状病毒动物宿主和动物感染的研究进展

新型冠状病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）是一种全新的病毒,是继严重急性呼吸综合征冠状病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East Respiratory Syndrome Syndrome Coronavirus, MERS-CoV）之后引起人类大范围感染的第三种冠状病毒。目前不少研究提示SARS-CoV-2可能来源于动物,动物在疫情的发生与传播过程中起着重要作用。这篇综述总结了目前关于SARS-CoV-2动物宿主和动物易感性的最新研究进展。现有研究提示,SARS-CoV-2很可能起源于蝙蝠,穿山甲是中间宿主。恒河猴,水貂、白尾鹿,动物园里的老虎、狮子,以及宠物猫、狗等动物可能在暴露后发生SARS-CoV-2感染,此外实验室动物感染实验也证明了一些动物对SARS-CoV-2易感,提示下一步需要加强对动物宿主中的SARS-CoV-2监测,为病毒溯源、变异进化规律与传播机制分析...     

干扰素刺激基因与新型冠状病毒相互作用的研究进展

目前新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染所致的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease, COVID-19)已成为威胁人类健康和安全的全球性流行性疾病。随着新突变株的不断出现,寻找有效治疗药物和靶点迫在眉睫。干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes, ISGs)是由干扰素(interferons, IFNs)诱导后表达上调的一类基因,在宿主抵抗病毒感染过程中发挥着至关重要的作用。研究表明,ISGs能够靶向许多病毒复制的不同阶段发挥抗病毒作用,然而SARS-CoV-2也进化出各种策略干扰或逃避宿主天然免疫。因此,全面了解SARS-CoV-2与ISGs相互作用,对于设计抗病毒策略至关重要。本文简要综述不同ISGs抵抗SARS-CoV-2的作用机制,为开发新型的抗病毒药物提供思路和理论依据。     

新型冠状病毒抗体和小分子抑制剂的研究现状

世界卫生组织已宣布新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019,COVID-19）的爆发为全球大流行。中和抗体和小分子抑制剂在预防及治疗COVID-19中发挥重要作用。尽管已开发出了多种中和抗体以及疫苗,但是随着病原体严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)的不断变异,现有的抗体及疫苗面临巨大的挑战。小分子抑制剂主要通过干扰病毒与宿主的结合以及病毒自身的复制达到消灭病毒以及抑制病毒感染的作用,并且对SARS-CoV-2突变株具有广谱抑制作用,是当前研究的热点。近年来国内外学者对SARS-CoV-2的小分子抑制剂做了大量的研究工作,本文根据中和抗体识别的抗原表位以及小分子抑制剂的作用机制分别对用于预防及治疗COVID-19的中和抗体和小分子抑制剂进行综述,讨论其研究现状,并展望小分子抑制剂的应用前景,以期为该领域的进一步研究提供参考。     

冠状病毒对天然免疫的抑制作用

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19),至今仍在全球范围内流行。21世纪以来,数次冠状病毒感染疫情促使人类更加重视冠状病毒,尤其是COVID-19疫情的暴发与大流行,更将新冠病毒提升为全球的研究重点。免疫反应与病毒的感染、清除以及病理损伤等密切相关。天然免疫是机体防御体系的重要组成部分和首道防线,在病毒感染早期对于抑制病毒的复制和扩散具有至关重要的作用,并且在获得性免疫的启动及后续的发展中也发挥着关键的调控功能。研究表明,免疫逃逸是冠状病毒的重要致病机制,冠状病毒能够通过多种方式抑制宿主的天然免疫应答。现对SARS-CoV-2等主要的冠状病毒抑制天然免疫的分子机制作一概述,以期为抗冠状病毒感染的疫苗及治疗性药物的研发提供帮助。     

SARS-CoV-2病毒以广泛存在且分化不同的动物源性ACE2为受体

正新型冠状病毒肺炎疫情对全球造成了史无前例的公共健康威胁和经济危机。尽管目前推测蝙蝠和穿山甲可能是导致新型冠状病毒肺炎的病原体SARS-CoV-2病毒的天然宿主,但其来源和为何突然暴发仍然是一个谜。但令人惊奇的是,与蝙蝠和穿山甲体内发现的SARS-CoV-2样冠状病毒不同,SARS-CoV-2病毒糖蛋白刺突(S)上有一个多元furin蛋白切割序列。SARS-CoV-2病毒利用人体内血管紧张素转换酶2(ACE2)作为受体侵染细胞。     

基于CRISPR/Cas9技术的高通量筛选平台:发掘病毒复制相关宿主分子的新途径

病毒作为严格的细胞内寄生生物,需要多种宿主蛋白辅助其完成生命周期。寻找与病毒复制相关的宿主因子并揭示其作用机制,将有助于阐明病毒的感染机制,为疫病的防治提供新靶标。与RNA干扰技术相比,近年来兴起的CRISPR/Cas9技术能更特异、高效、准确地实现基因组编辑,因而在功能基因研究中得到更广泛应用。而基于CRISPR/Cas9系统的宿主全基因组sgRNA文库高通量筛选技术平台,可快速发现参与病毒侵入、复制等生物学过程的关键宿主因子,通过明确病毒-宿主分子相互作用进而揭示病毒的生命周期,为分子病毒学和免疫学提供了强大的研究工具。本文主要总结了基于CRISPR/Cas9技术的高通量筛选平台的具体筛选流程,归纳和讨论了该平台在筛选调控病毒复制相关宿主因子中的应用现状和发展前景。     

编委推荐

正Cell|发现新型冠状病毒抑制宿主防御的新机制近一年来,新型冠状病毒SARS-CoV-2在全球肆虐,引起的新冠肺炎已达3615万例,患者死亡已超过105万例。尽管疫情紧迫,但人们对SARS-CoV-2的致病机制仍知之甚少。美国加州理工大学Guttman及南加州大学Majumdar团队通过综合研究SARS-CoV-2的病毒蛋白与人类RNA之间的相互作用,发现SARS-CoV-2可破坏宿主细胞mRNA的剪接加工、蛋白质翻译及蛋白质运输等过程,从而抑制宿主防御(2020年10月8日在线发表,doi:10.1016/j.cell.2020.10.004)。具体来说,     

宿主细胞膜骨架蛋白在病毒感染复制中作用的研究进展

病毒与宿主细胞之间相互关系的研究不仅具有重要的理论意义,也是重大的医学实践课题.病毒可以与宿主蛋白相互作用并改变细胞的正常功能,从而促进病毒的感染与复制.宿主细胞膜骨架蛋白在病毒的生命周期中起着重要作用,研究表明细胞膜骨架蛋白参与了病毒的感染及复制,尽管许多精细机制尚不清楚,但这扩展了人们对细胞膜骨架蛋白功能的理解.本文重点介绍宿主细胞膜骨架蛋白如肌动蛋白、血影蛋白在病毒进入、细胞内运输、组装和释放等病毒感染复制过程中的作用.     

MAPK信号转导通路与人巨细胞病毒感染

MAPK信号转导通路参与了人巨细胞病毒的致病过程。MAPK通路中的ERK和p38通路在人巨细胞病毒复制周期中起重要作用,通过磷酸化转录因子引起病毒及宿主相关基因的转录,从而调控人巨细胞病毒的复制;人巨细胞病毒的包膜糖蛋白及其他多种基因表达产物可通过不同机制以一定时序激活MAPK通路,调节自身及宿主细胞相应基因表达,以利于病毒完成其生活周期,并参与病毒的致病过程。深入研究MAPK信号转导通路与人巨细胞病毒感染的关系可为治疗该病毒感染引起的疾病提供新的治疗靶点。     

新型冠状病毒基因组G-四链体结构的初步研究

21世纪以来,冠状病毒频频引起危害人类健康的重要传染病,其中包括2003年严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、2012年中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和新型冠状病毒(SARS-CoV-2),目前对这些病毒引发的疾病并无特效的治疗药物。G-四链体(G-quadruplex,G4)是在DNA或RNA的鸟嘌呤富集区形成的非典型二级结构,可存在于人类和病毒基因组中,G-四链体的不同位置对病毒复制和感染等过程发挥重要调控作用。本研究针对七种与人类疾病相关的冠状病毒以及与SARS-CoV-2同源性较高的三种蝙蝠相关病毒,通过全基因组序列分析潜在四链体形成序列(Potential quadruplex-forming sequences,PQS),结果发现,十种病毒中均存在一定数量的PQS基序,同时对SARS-CoV-2 G-四链体存在位置及形成潜力进行评估,并分析了不同变异株间G-四链体基序的保守性。本研究对SARS-CoV-2基因组中G-四链体进行初步预测与探讨,旨在为COVID-19治疗提供一种新的药物靶点,使其更好地应用于临床研究。     

从多角度分析SARS-CoV-2和SARS冠状病毒(SARS-CoV)差异

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全球范围内持续肆虐,感染人数与日俱增.COVID-19的病毒SARS-CoV-2与2003年发生的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS coronavirus,SARS-CoV)同属冠状病毒.本研究就COVID-19与SARS冠状病毒的差异以及两种冠状病毒的中间宿主进行分析和探讨,并对SARS冠状病毒中间宿主果子狸的关系进行分析,以期为从野生动物角度防控病毒疾病提供参考,也为了解冠状病毒的的传播途径提供借鉴.     

m~6A修饰及其对病毒复制过程调控研究进展

N6-甲基腺嘌呤(N~6-methyladenosine, m~6A)修饰是一种在真核生物中普遍存在的RNA修饰方式,在mRNA转运、稳定、翻译等过程中具有重要作用。m~6A修饰在病毒复制周期中扮演不同的角色,病毒的复制和宿主对病毒的免疫反应都受到m~6A甲基化的影响。本文总结了近年来关于m6A修饰方面的分子作用机制及其对病毒复制以及宿主免疫反应的影响相关研究,以期为病毒生命周期中的表观遗传调控研究提供一定的参考。     

甲型流感病毒非结构蛋白的研究进展

PA、PB1和PB2以及NS1蛋白作为甲型流感病毒的非结构蛋白,虽然不直接参与病毒颗粒的组装,但是在病毒的复制周期中起到非常重要的调控作用.由PA、PB1和PB2组成的RNA聚合酶主要参与病毒mRNA的合成以及病毒基因组RNA的复制,而NS1蛋白则通过抑制宿主细胞的干扰素应激系统来拮抗宿主的抗病毒反应.通过研究甲型流感病毒非结构蛋白的结构与功能,对了解流感病毒复制及开发新型抗流感病毒药物有重要意义.     

SARS-CoV-2 NSP7和NSP8的研究进展

冠状病毒进入细胞后以基因组RNA作为转录本,翻译产生多聚蛋白,多聚蛋白水解后产生16种功能各异的非结构蛋白(Nonstructural Protein, NSP)。其中,NSP7和NSP8对病毒的RNA复制过程和RNA聚合酶活性非常重要。对新型冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2)NSP7和NSP8的保守性分析有助于揭示其生物学特征。SARS-CoV-2的nsp7和nsp8序列在冠状病毒家族中高度保守。本文综述了NSP7和NSP8的基因功能和蛋白构象。根据相互作用蛋白筛选出氯喹、阿奇霉素等可能的治疗药物。这有助于新型冠状病毒的致病机理研究,相关治疗方法的开发。     

疱疹病毒的示踪技术：看到了什么？还能看到什么？

病毒感染宿主细胞是一个非常复杂的过程,涉及病毒与多种宿主成分的相互作用。目前通过可视化病毒示踪技术可对病毒复制周期的各个过程进行实时、原位观察。疱疹病毒是一类有囊膜的DNA病毒,在自然界中广泛存在,对人类和动物健康构成严重威胁。文中综述了病毒示踪技术在疱疹病毒研究中的应用。这些研究为认识疱疹病毒的感染、复制机制以及病毒与宿主相互作用的过程开拓了新的视野。但该技术还不是十分完善,包括标记物最佳插入位点的选择、无法示踪病毒生命周期的全过程等。相信随着相关技术的发展与进步,会实现对疱疹病毒复制周期更加详细地追踪,从而更为详尽地揭示其复制机制。     

泡沫逆转录病毒Bet蛋白的研究进展

泡沫逆转录病毒能长期感染哺乳动物宿主而不引发疾病,这一特点引起研究者们极大兴趣。有研究发现,泡沫逆转录病毒的辅助蛋白Bet不仅能调控病毒的基因表达和感染周期,对病毒慢性感染的建立有重要作用;还能阻止宿主细胞防御因子APOBEC3对病毒复制产生干扰,与病毒持续性感染的维持有关。为了阐明Bet在病毒复制和感染时所发挥的作用,本文对近年来有关Bet蛋白功能的研究进行了分析和总结。     

SARS冠状病毒中的核衣壳蛋白

严重急性呼吸综合征(SARS)的元凶是一种新冠状病毒,研究病毒结构蛋白的功能有助于了解病毒的感染、复制和包装等生理过程。其中核衣壳蛋白是SARS冠状病毒中含量最丰富和最保守的结构蛋白,自身聚合后包被病毒RNA基因组形成螺旋状核壳体是SARS冠状病毒成熟的关键步骤;核衣壳蛋白能与病毒或宿主细胞中多种蛋白质相互作用,还能影响宿主细胞的多个通路。因此核衣壳蛋白是一个重要的多功能蛋白质,参与了病毒感染、复制和病毒包装等过程。     

新型冠状病毒的糖基化、糖受体识别及糖链抑制剂的发现北大核心CSCD

新型冠状病毒疫情(COVID-19)是21世纪截至目前人类面对的最为严重的公共卫生事件。疫苗、中和抗体以及小分子化合药物的出现有效预防和阻止了COVID-19的快速传播,而不断出现的病毒突变体却使这些疫苗及药物的效价降低,这对COVID-19的预防及治疗提出了新的挑战。新型冠状病毒(SARS-CoV-2)通常会先黏附于呼吸道表面的大分子糖链——硫酸乙酰肝素,进而与特异性受体人血管紧张素转化酶2(human angiotensin-converting enzyme 2,hACE2)结合,从而实现对人体的侵入。SARS-CoV-2的刺突(spike,S)蛋白是高度糖基化的,而糖基化对于hACE2与S蛋白的结合也有着重要影响,S蛋白在宿主体内还会被一系列凝集素受体所结合,这意味着糖链在SARS-CoV-2的入侵及感染过程中有着重要的作用。基于SARS-CoV-2的糖基化及糖受体识别机制开发糖链抑制剂可能是预防或治疗新型冠状病毒感染的有效手段,相关研究发现海洋来源的硫酸化多糖、肝素分子及其他的一些糖类具有抗SARS-CoV-2的活性。本文系统阐述了新型冠状病毒的糖基化及其糖链在入侵、感染中的作用,并对抗SARS-CoV-2糖链抑制剂的发现和机制研究现状进行了总结,在此基础上还对糖类抗病毒药物的机遇与挑战进行了展望。