多巴胺神经元的胞体树突释放

多巴胺(Dopamine,DA)是脑内重要的调质,参与大脑活动的各个方面。多巴胺系统的异常与多种神经精神疾病密切相关。多年来的研究使我们对于多巴胺所参与的生理过程和作用方式已经有了相当的了解。然而,多巴胺在细胞和分子水平上的释放过程及其调控机制仍有许多未知领域。本文关注于多巴胺的一种特殊的释放模式,即多巴胺的胞体树突释放,通过回顾多巴胺释放研究的一些经典工作、近来进展和该领域出现的一些新技术,力图使读者对于多巴胺胞体树突释放的分子机制和生物学功能有一个最新的了解。     

多巴胺能神经系统对睡眠-觉醒和认知的调控作用

人的精神活动高级而又复杂,至今仍是未解之谜。目前研究认为多巴胺作为脑内重要神经递质,参与调节人的精神活动和运动功能,尤其在睡眠的主动性神经调节过程,以及学习记忆等认知功能的神经环路中,多巴胺都发挥着不可替代的作用。本文将通过对多巴胺神经系统,睡眠,认知功能的概述,以及通过对多巴胺神经系统与睡眠-觉醒系统和认知功能的解剖学联系的简述,结合多巴胺神经元、多巴胺受体及多巴胺转运体等不同角度分别阐述其对睡眠-觉醒和认知功能的调控作用,以期揭开人类精神活动的产生机制的一层面纱,以及对多巴胺药物对神经退行性变疾病的治疗靶点提供一定的理论支持。     

多巴胺释放对纹状体神经元信息编码的影响

运动功能是在神经系统直接或间接调控下协调完成的,基底神经节对于运动功能的执行起至关重要作用,其中纹状体在基底神经节处于中心地位,接受多巴胺能神经元的投射,通过直接、间接通路参与运动的调控。多巴胺能神经元中多巴胺的释放以活性区介导的快速突触传递的方式进行。活性区由Bassoon、RIM和ELKS三种支架蛋白组成,其中RIM蛋白对多巴胺释放起调节作用。纹状体不同类型的神经元电活动随着多巴胺释放含量的变化出现适应性变化。当纹状体去多巴胺支配时,中等多棘神经元和快放电中间神经元放电频率显著增加;当纹状体多巴胺耗竭时,大胆碱能中间神经元出现pause-rebound编码模式。本文对多巴胺运动控制的分子机制展开讨论,并对其在运动疲劳中枢机制中的研究进行综述,为纹状体神经元靶向干预提供理论依据和新思路。     

神经肽和神经递质对下丘脑正中隆起促性腺激素释放激素神经元末梢的调节

下丘脑正中隆起GnRH神经元末梢分泌GnRH对维持下丘脑—垂体—性腺轴功能起着重要作用。内源性阿片肽、心钠素和去甲肾上腺素、多巴胺和γ-氨基丁酸均参与下丘脑正中隆起GnRH分泌作用和作用机制。     

多巴胺调节海马神经元可塑性的研究进展

多巴胺是脑内重要的信息传递物质,不仅可以作为递质释放到前额叶、伏隔核等脑区,直接进行信息传递,也可以作为调质调节其它突触递质的传递,并影响神经元可塑性。海马参与构成边缘系统,受多巴胺能神经支配,执行着有关学习记忆以及空间定位的功能。海马神经元的可塑性是学习记忆的细胞分子基础。研究表明,多巴胺对海马神经元的突触可塑性和兴奋性可塑性都具有重要的调节作用。本文扼要综述多巴胺对海马神经元突触可塑性和兴奋性可塑性的调节机制的研究进展,以期为DA系统参与海马区学习记忆功能的研究提供新思路,更深入地了解学习记忆的神经机制。     

在吗啡奖赏效应中多巴胺并非必需

多年来大量的实验证明,具有成瘾性的物质通过作用于脑内不同的靶点,最终都会引起伏核内多巴胺含量的上升;而损毁中脑边缘多巴胺系统能够抑制药物的奖赏作用。因此,在成瘾机制的研究中多巴胺处于重要地位。尽管如此,仍然有人质疑多巴胺在成瘾性药物的多种行为反应中的作用,从而提出了不依赖多巴胺的阿片奖赏机制。那么,多巴胺是否是阿片类药物诱导的各种行为反应所必需的呢？     

多巴胺神经通路及其对蜜蜂行为的影响

蜜蜂复杂的社会行为受到了研究者的广泛关注,了解蜜蜂的学习、记忆、导航、信息传递等行为的神经分子基础,可对探索人类自身的脑科学和复杂社会行为的分子基础提供比较研究信息。本文综述了多巴胺的作用机制及其在蜜蜂行为中的作用,详细介绍了蜜蜂脑部的多巴胺受体,总结了蜜蜂脑部多巴胺水平的影响因子等,最后对进一步研究多巴胺神经通路对蜜蜂行为的作用及机制的前景做一展望。     

多巴胺能神经传递在注意缺陷多动障碍中的研究进展

注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)是由多因素引发的复杂精神疾病,其发病机制尚未完全明确。基于以多巴胺系统为靶点的兴奋剂治疗ADHD的有效性,多巴胺功能异常假说在ADHD发病的生物学机制中一直占据着重要地位,并得到大量研究证据的支持。文章就多巴胺能神经传递的生理特性及其在ADHD发病机制中的作用作一综述。     

多巴脱羧酶参与调节无脊椎动物神经内分泌免疫系统的研究进展

在自然界中,为了抵御外界病原体的入侵,无脊椎动物发育形成了一套完整的先天免疫防御系统。其中,多巴脱羧酶作为无脊椎动物先天免疫应答中的一种关键酶,不仅参与免疫系统的调节,同时,它催化生成的多巴胺等神经递质在神经内分泌系统中也起到了重要作用,是研究无脊椎动物神经内分泌免疫系统的理想材料。该综述介绍了无脊椎动物多巴脱羧酶的研究现状、蛋白分子结构及催化机制等理化性质,说明了其在先天免疫系统中起到的重要生理学功能。此外,也对多巴胺参与的无脊椎动物神经内分泌系统进行了概述,介绍了儿茶酚胺系统、多巴胺、多巴胺及其受体在神经内分泌系统中的作用等内容。多巴脱羧酶在自然界中广泛存在,针对于多巴脱羧酶展开的研究也十分丰富,然而,国内外对淡水小龙虾多巴脱羧酶的文献报道还是十分稀少。在我国,淡水小龙虾(Procambarus clarkii)属于甲壳类动物,是一种重要的水产经济虾类。近些年来,淡水小龙虾因受到病原菌的感染,进而导致其养殖产量下降。细菌性疾病是淡水小龙虾的主要病因,因此探究小龙虾抵御细菌的免疫机制是目前亟待解决的重要科学问题,而小龙虾多巴脱羧酶的研究可以进一步为其神经内分泌免疫系统的探索提供科学依据。     

多巴胺重摄取的分子机制

多巴胺转运体(Dopamine transporter,DAT)位于多巴胺能神经元表面,主要负责将细胞外的多巴胺重摄取至多巴胺能神经元内,控制细胞外多巴胺的浓度,进而影响多巴胺的信号强度和时长。多巴胺转运体与注意力缺陷多动症、抑郁、成瘾等中枢神经系统的功能异常相关。多巴胺转运体的重摄取功能受多种因素的调节,包括底物的浓度、自身位点的翻译后修饰、细胞内蛋白激酶的活性、细胞外的调节信号等。本文就近年来DAT的分子调节机制以及在脑疾病发病机制中作用的研究进展做一综述。     

Dopaminergic pathways and its effects on honeybee behaviors

蜜蜂复杂的社会行为受到了研究者的广泛关注,了解蜜蜂的学习、记忆、导航、信息传递等行为的神经分子基础,可对探索人类自身的脑科学和复杂社会行为的分子基础提供比较研究信息.本文综述了多巴胺的作用机制及其在蜜蜂行为中的作用,详细介绍了蜜蜂脑部的多巴胺受体,总结了蜜蜂脑部多巴胺水平的影响因子等,最后对进一步研究多巴胺神经通路对蜜蜂行为的作用及机制的前景做一展望.     

多巴胺代谢系统基因多态性与帕金森病

帕金森病(PD)是人类常见的神经系统退行性疾病之一,其病因和发病机制尚不清楚,可能是遗传和环境等多种因素共同作用的结果。PD以运动减少、肌强直、静止性震颤及姿势障碍为主要症状,其病理特征主要是黑质多巴胺能神经元选择性死亡,多巴胺是纹状体的抑制性神经递质,而乙酰胆碱是兴奋性神经递质,两种神经递质在正常情况下是处于一种动态平衡状态,当多巴胺减少时,乙酰胆碱的作用相对增强,继而进入一种失衡状态,引起临床症状。因此,人们越来越重视多巴胺代谢酶基因研究。多巴胺代谢系统基因包括单胺氧化酶基因、儿茶酚氧位甲基转移酶、多巴胺突触前膜转运体、多巴胺受体基因、多巴胺β羟化酶、酪氨酸羟化酶。近年来,多巴胺代谢系统基因多态性与PD遗传易感性的相关性成为研究的热点,为明确PD的病因带来了希望。     

纹状体在药物成瘾有关的联想性学习中的作用

多种学习和记忆系统参与成瘾行为,其中联想性学习发挥着重要作用。药物相关的条件性刺激通过经典条件作用和操作性条件作用的异常结合,引起觅药行为的产生、巩固、加强,并参与习惯行为的获得和复吸的发生。这些影响是通过腹侧纹状体对皮层边缘系统的整合以及背侧纹状体的习惯化来调节的,而多巴胺在其中发挥重要作用。另外,基于鸟类纹状体发达的解剖特点,脑内多巴胺系统及与哺乳动物成瘾行为的相似性,相信可为以后的研究提供新的思路。     

泛素连接酶和去泛素化酶在帕金森病中的作用

中脑黑质多巴胺能神经元特异性损伤和α突触核蛋白聚集的分子机制是帕金森病（Parkinson’s disease,PD）研究领域亟待解决的问题。蛋白质异常聚集很大程度上是由于泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）功能障碍引起的。蛋白质泛素化由一系列泛素化酶级联反应促进，并受去泛素化酶（deubiquitylases,DUBs）的反向调节。泛素化和去泛素化过程异常导致蛋白质异常聚集和包涵体形成，进而损伤神经元。近来研究报道，蛋白质的泛素化和去泛素化修饰在PD的发病机制中发挥重要作用。E3泛素连接酶促进蛋白质的泛素化，有利于α突触核蛋白的清除、促进多巴胺能神经元的存活、维持线粒体的功能等。DUBs可以去掉底物蛋白质的泛素化修饰，抑制α突触核蛋白的降解，调控线粒体的功能和神经元内铁的稳态。本文以E3泛素连接酶和DUBs为切入点，综述了蛋白质泛素化和去泛素化修饰参与多巴胺能神经元损伤机制的最新研究进展。     

Rottlerin 通过抑制 PKCδ-ERK1/2 通路减轻6-羟基多巴胺所致多巴胺能细胞凋亡

近来发现新的蛋白激酶C δ亚型（PKCδ）的磷酸化激活与帕金森病（PD）中神经元的缺失有关.我们的前期研究发现, PKCδ 磷酸化参与6-羟基多巴胺引起的多巴胺能细胞的毒性作用,但其具体机制尚不清楚.本研究以TUNEL检测发现,6-羟基多巴胺引起较显著的细胞凋亡,PKC δ 抑制剂 Rottlerin 可减轻6-羟基多巴胺诱导的凋亡,总PKC抑制剂Bis、钙依赖性PKC（α和β）抑制剂Go6976对6-羟基多巴胺诱导的凋亡无影响.采用Western免疫印迹杂交实验发现,6-羟基多巴胺持续性激活 ERK 1/2 和PKC δ, Rottlerin既可抑制PKCδ的磷酸化激活,又可抑制ERK的磷酸化激活,而 MEK 抑制剂 U0126 仅能抑制 ERK 1/2 磷酸化激活,对 PKC δ 磷酸化却无显著影响.这说明 PKCδ 是6-羟基多巴胺持续性激活 ERK 1/2 的上游激酶.本研究结果提示,在凋亡过程中PKCδ仍然是ERK1/2激活的上游激酶,阻断PKCδ磷酸化可阻断ERK1/2持续激活.Rottlerin正是由于阻断PKCδ的激活,进一步阻断ERK1/2持续激活,减轻多巴胺能细胞的凋亡.因此, Rottlerin 可能对防治帕金森病患者神经元缺失有一定作用.     

脑内多巴胺信号动态变化的检测方法及在成瘾研究中的应用

多巴胺是脑内重要的神经递质,中脑多巴胺系统在控制奖赏、动机、运动和情绪调节过程中起重要作用。脑内多巴胺功能紊乱与药物依赖、精神分裂症、抑郁症和帕金森氏病等神经精神障碍有关,动态测定脑内多巴胺变化对于了解多巴胺功能和揭示相关疾病病理机制具有重要意义。本文主要介绍了微透析、快速扫描循环伏安法和光纤光度法的基本原理和方法,并对比分析了这些技术在多巴胺动态检测应用中的优缺点。以药物成瘾研究为应用实例,利用微透析法发现伏隔核壳部是成瘾性药物产生奖赏效应的关键部位,快速扫描循环伏安法检测到与可卡因自身给药行为相关的三种多巴胺信号模式,而光纤光度法则揭示了酒精成瘾和复吸过程中伏隔核和中脑复侧被盖区多巴胺活动特征存在空间和时间上的多样性。这些发现为揭示药物成瘾的机制做出了重要贡献。     

多巴胺系统调控鸣禽鸣唱相关神经核团及鸣唱行为

鸣禽的鸣唱与人类的语言产生相似,是一种复杂的习得性行为.因此,鸣禽可以作为研究人类语言学习与产生的重要模式动物.鸣禽鸣唱受到相互联系的鸣唱控制核团调控.多巴胺作为脑内重要的神经递质,参与调控哺乳动物多种活动.多巴胺及其受体在鸣禽鸣唱相关神经核团大量分布.近期研究表明,多巴胺通过调控鸣唱相关核团,促进鸣禽幼年期鸣曲学习、成年期鸣曲保持以及求偶性鸣唱的产生.本文结合本课题组的研究工作,对近年鸣禽多巴胺系统调控鸣唱相关神经核团及鸣唱行为的研究进展进行了综述,并提出了多巴胺信号调控鸣禽鸣唱学习行为的潜在机制.     

中脑DA神经元能被惩罚兴奋

众所周知,当人体受到奖励或者预示奖励的刺激时,中脑的多巴胺(dopamin,DA)神经元被激活,释放神经介质使人体产生欣快感,并且随着奖励额度的提高,DA神经元的兴奋性亦随之提高.因此人们很容易得出结论认为DA神经元会被惩罚抑制,其程度同样与惩罚的额度相关.     

“PKA-Rasgrp2-Rap1”——成瘾行为相关新通路

正蛋白激酶A(Protein Kinase A,PKA)富含于纹状体(striatum)与伏隔核(nucleus accumbens)的"中等大小树突棘神经元"(medium-sized spiny neuron,MSN);MSN分为多巴胺1型受体MSN(D1R-MSN)和多巴胺2型受体MSN(D2R-MSN);PKA位于两类神经元的多巴胺受体下游,其信号传导密切参与成瘾行为。因而,对PKA细胞信号传导通路的深入探索,在阐明成瘾机制及其临床诊疗方面具有重要意义。     

迷迭香酸对MPTP诱导的多巴胺神经元损伤的保护作用

多巴胺神经元损伤是PD发病的重要机制,本文利用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-pheyl-1,2,3,6-tetrahydrophridine,MPTP)诱导多巴胺神经元损伤,在诱导损伤前给予不同剂量迷迭香酸处理,采用细胞活性检测试剂盒(CCK-8)检测神经元的活性;活性氧(reactive oxygen species,ROS)检测试剂盒检测神经元ROS水平;Western blot(WB)检测神经元凋亡相关蛋白caspase-3和cleaved caspase-3的表达,研究迷迭香酸(Rosemarinic acid,RA)对MPTP诱导的神经元损伤的保护作用及可能机制。结果显示,MPTP处理可使多巴胺神经元活力显著降低(P0.05),ROS水平和cleaved caspase-3表达显著升高(P0.01);迷迭香酸预处理(40μmol/L和20μmol/L)可逆转MPTP诱导的多巴胺神经元活力降低,抑制MPTP诱导的多巴胺神经元ROS和cleaved caspase-3升高(P0.05,P0.01)。迷迭香酸预处理对MPTP诱导的多巴胺神经元损伤具有保护作用,其机制可能与抑制ROS释放,阻止caspase-3异常激活有关。