树豆酮酸A可减轻db/db小鼠非酒精性脂肪肝损伤

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指肝中储存过多的脂肪,与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病(type-2 diabetes mellitus, T2DM)、血脂异常等代谢综合征密切相关。肝纤维化是NAFLD进一步发展为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的关键过程,减少肝内的脂肪积累,从而延缓或阻止NAFLD向纤维化的进展是治疗的关键。树豆酮酸A(cajanonic acid A, CAA)在2型糖尿病中能够有效改善胰岛素抵抗,发挥降糖减脂作用。本研究旨在探究CAA对NAFLD肝损伤的保护作用。通过采用db/db自发性NAFLD小鼠模型,将db/db小鼠分为NAFLD组和CAA给药组,CAA组予50 mg/(kg·d)灌胃给药,同期C57BL小鼠作为正常对照组(NC组),每组6只。小鼠生化指标检测和组织病理染色发现,CAA干预可有效缓解db/db小鼠的糖脂代谢紊乱、肝功能损伤(P<0.05)及肝脂肪变性和减少脂质沉积(P<0.05)。ELISA法结果显示,经过CAA治疗后肝组织...     

NAFLD的发病机制与新型治疗药物研发

NAFLD(nonalcoholic fatty liver disease)是一种常见的慢性肝脏疾病。随着病情的发展,NAFLD还会引发2型糖尿病、心血管疾病等。目前较为常见的治疗药物包括调脂类药物、过氧化物酶体增长因子活化受体激动剂、保肝抗炎类药物等,尚缺乏针对NAFLD的特效药物。近年来发现,NAFLD的发病机制与胰岛素抵抗密切相关,促胰岛素分泌型抗菌肽具有缓解胰岛素抵抗和治疗NAFLD的功效。该文综述了NAFLD发病机制和治疗药物的研究进展,并结合作者实验室相关的研究工作,分析了促胰岛素分泌型抗菌肽治疗NAFLD的优势。     

脂代谢紊乱在非酒精性脂肪肝发病中的作用

随着肥胖、2型糖尿病、代谢综合征等疾病发病率的增加,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)全球患病率也逐年递增.其发病机制较为复杂,通常伴随着胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、脂毒性凋亡、炎症反应失调等现象.本文着重对脂代谢紊乱在NAFLD中的作用及其机制进行了综述,同时对细胞脂毒性、胰岛素抵抗及肠道菌群紊乱在其中的作用也进行简要描述,旨在为NAFLD的预防和治疗提供新思路.     

花生四烯酸代谢与健康和疾病——序言

正脂肪酸(fatty acid)作为重要的营养素对维持生命健康发挥不可或缺的作用。根据含碳原子的多少,脂肪酸可以分为短链(含2～4碳原子)、中链(含6～12碳原子)、长链(含14个及以上碳原子)脂肪酸;根据饱和度,脂肪酸又可分为饱和、单不饱和、多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFA);根据首个不饱和键距离碳链甲基端的位置,PUFA还可以进一步分为ω-3 PUFA (从脂肪酸的甲基端即ω端开始,第一个不饱和双键出现在第3和第4个碳原子之间)和ω-6 PUFA。     

非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征组分的相关性研究进展

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)在全世界人群中发病率逐年上升,成为新的全球公共健康问题,已越来越引起临床关注。其发病以胰岛素抵抗为基础,与肥胖、血脂紊乱、原发性高血压、2型糖尿病等代谢综合征各组分密切相关。NAFLD可进展至肝硬化、肝衰竭甚至肝癌,伴有代谢综合征一种或多种组分可能加速疾病的进展。NAFLD初期是一种可逆性过程,充分了解影响其发生、发展的相关代谢危险因素并及时纠正,可能导致疾病的逆转或延缓其进程。本文就NAFLD与代谢综合征各组分的相关调查研究进行综述。     

固醇调节元件结合蛋白2信号通路与非酒精性脂肪性肝病北大核心CSCD

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是以肝细胞内甘油三酯和胆固醇等脂毒性脂肪过度沉积为主要特征的一种临床获得性代谢综合征。最新研究表明,NAFLD向非酒精性脂肪肝炎(NASH)进展时,肝内胆固醇积累可能较甘油三酯更具有细胞毒性风险。固醇调节元件结合蛋白2(sterol regulatory element-binding protein 2,SREBP2)是脂质代谢重要的核转录因子之一,主要调控胆固醇的生物合成和体内平衡。SREBP2及其靶基因调控的胆固醇异常是引起非酒精性脂肪肝病发生发展的重要因素之一。因此,认识SREBP2信号通路中,上下游各因素的表达调控作用与NAFLD发病机制之间关系,就显得非常重要。本文总结了受SREBP2调控表达的靶基因的特点,着重介绍SREBP2调控胆固醇体内合成与平衡的信号通路与NAFLD发病机制之间关系,为研究和指导治疗NAFLD及其代谢性疾病提供新的思路。     

海洋微藻脂肪酸去饱和酶

海洋微藻中富含多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA),在部分微藻中ω3 PUFA的量可达其总脂肪酸的30%～50%。而且微藻油具有鱼油所不可比拟的健康优势,也是唯一得到美国食品与药物管理局(FDA)认可的儿童DHA(二十二碳六烯酸)补充剂来源。由于用培养微藻来提取、纯化PUFA受到现有生产工艺的限制,使微藻油在国际食品(尤其是高质量食品)及保健品市场上供不应求。微藻脂肪酸去饱和酶(fatty aciddesaturase,FAD)是微藻PUFA合成的关键酶类,所以对微藻FAD的深入研究无疑将促进PUFA资源的合理开发和利用。     

DHA在肺癌防治中的研究进展

二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)是人体必需多不饱和脂肪酸omega-3 (n-3 polyunsaturated fatty acid, n-3 PUFA)中的重要成员。流行病学调查显示深海鱼油中丰富的DHA具有广泛的抗炎和抗肿瘤作用,特别是在肺癌中,DHA还作为潜在的抗癌营养素参与患者的营养干预治疗。为了全面了解DHA在肺癌中的抗肿瘤作用,该文拟从DHA在肺癌预防及治疗中的人群研究、DHA在肺癌中的抗肿瘤作用机制和DHA的联合治疗等三方面进行综述。     

花生四烯酸CYP450代谢与非酒精性脂肪肝及其运动干预研究进展

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种常见的慢性代谢性肝病,是代谢综合征在肝脏的疾病表现,其发病率在全球范围内逐年增加。花生四烯酸(arachidonic acid, AA)是一种ω-6多不饱和脂肪酸,主要以磷脂的形式存在于细胞膜上,在肝脏中发挥重要的生物学作用。AA的细胞色素P450 (cytochrome P450, CYP450)代谢及其代谢产物广泛参与脂质代谢紊乱、炎症反应、氧化应激、内质网应激等病理过程,在NAFLD发生发展中的作用逐渐引起关注。运动是防治NAFLD的有效方法,可能通过改善AA的CYP450代谢发挥作用,但尚缺乏直接证据。     

n-3多不饱和脂肪酸通过增加肝脏脂氧素A_5含量改善高同型半胱氨酸血症引起的肝脏脂肪变性

非酒精性脂肪性肝脏疾病与高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy)均为世界范围内的重要健康问题,二者发病密切相关。我们前期报道了HHcy引起脂肪肝的作用机制,但n-3多不饱和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acid, n-3PUFA)在其中的作用尚未有明确报道。本研究通过给予6周龄C57BL/6雄性小鼠高蛋氨酸饮食(2%highmethioninediet,HMD),通过ELISA技术检测血浆同型半胱氨酸的水平,以明确HHcy模型的建立。同时添加或不添加n-3PUFA喂养,以明确n-3 PUFA在HHcy引起肝脏脂肪变性中的作用及机制。结果显示,n-3 PUFA显著改善了HHcy引起的肝脏脂质沉积。qRTPCR分析发现n-3 PUFA抑制了HHcy诱导的脂肪酸摄取关键基因Cd36的表达。进一步分析发现Cd36的表达降低与n-3 PUFA引起的芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, Ahr)活性抑制相关。利用PUFA靶向代谢组学分析发现,与HMD组相比,n-3 PUFA明显增加了肝脏二十碳五烯酸代谢产物脂氧素A5 (lipoxin A5, LXA_5)的含量。用LXA_5处理分离的原代肝细胞,阻断了同型半胱氨酸诱导的Cd36表达上调和Ahr激活,减轻了脂质沉积。以上结果表明,n-3 PUFA通过增加肝脏LXA_5的含量,抑制HHcy引起的Ahr-Cd36信号通路的激活,改善肝脏的脂肪变性。本研究结果预期可为非酒精性脂肪性肝脏疾病的临床治疗开辟新的途径。     

非酒精性脂肪肝病形成机制:补体和线粒体在其形成中的作用

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)作为一种流行性代谢疾病,一直是研究热点之一。NAFLD的形成涉及线粒体功能障碍、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应等机制,而线粒体与补体在其中占据重要位置。然而,线粒体与补体在NAFLD形成过程中的内在关联及协同作用目前尚不十分清楚。本文着重对线粒体与补体在NAFLD形成中的作用进行综述,并提出补体可能通过作用于线粒体参与NAFLD形成的假设,这将有助于NAFLD形成机制的阐明。     

2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者IGF-1 与胰岛素抵抗关系研究

研究胰岛素样生长因子-1(IGF-1)与2型糖尿病(T2DM)胰岛素抵抗关系。有研究证实给予IGF-1后,可改善胰岛素抵抗、肝脏脂质代谢,IGF-1基因缺失的动物会产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症,低水平的IGF-1还可能与非酒精性脂肪肝病(NAFLD)肝纤维化有关,而T2DM和NAFLD与胰岛素抵抗共存,T2DM合并NAFLD患者IGF-1水平更低。IGF-1与胰岛素抵抗关系密切,IGF-1水平能反映胰岛素抵抗的严重程度,为IGF-l在今后治疗T2DM和NAFLD的提供了潜在的临床应用前景。     

胆汁酸受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)作为一种慢性肝病,在全球的发病率逐年递增。胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱,以及随后的炎症反应和纤维化的激活,在其发生发展过程中发挥重要作用。但是对其认识仍很欠缺,且临床尚缺乏有效的药物。科研人员正极力探索NAFLD的相关病因及治疗的新的突破口。胆汁酸是在肝中合成的众多代谢产物之一。除帮助脂肪消化吸收外,胆汁酸还作为信号分子激活胆汁酸受体,一种重要的转录调节因子而发挥效应,对维持机体正常生理代谢至关重要。越来越多的证据表明,胆汁酸受体的功能与NAFLD的发生发展关系密切,研究其相关的作用与功能可为治疗NAFLD提供新见解和药物治疗靶点。本文就胆汁酸受体包括核受体,诸如法尼醇X受体 (farnesoid X receptor, FXR)、孕烷X受体 (pregnane X receptor ,PXR)等,和细胞表面受体,诸如跨膜G蛋白偶联胆汁酸受体5(transmembrane G protein-coupled receptor 5, TGR5)、鞘氨醇-1-磷酸受体2(phingosine-1-phosphate receptor 2, S1PR2)和毒蕈碱胆碱受体3 (M3 muscarinic receptor, M3R)通过调节胆汁酸稳态、脂质和糖代谢、能量代谢、肝的炎症和纤维化等参与NAFLD发病机制的研究进展进行总结,并进一步阐述了胆汁酸受体激动剂对NAFLD的治疗现状,以期更全面地了解NAFLD的发病机制以及为治疗找到更有效的途径。     

肠道菌群影响非酒精性脂肪性肝病的机制及应对策略

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发病率逐年升高,已成为最常见的肝脏疾病之一。目前其发病机制未被完全阐明,尚无有效治疗药物。肠道菌群与人体共生,作为人体的“第二基因组”,其在消化、吸收及代谢中发挥重要作用。新近研究表明,肠道菌群已成为影响NAFLD发生、进展的重要因素,肠道菌群失调和肠肝轴紊乱与非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)发展为非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、肝纤维化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)密切相关。因此,肠道微生态干预有望成为预防或治疗NAFLD的新手段。本综述主要探讨肠道菌群异常对NAFLD/NASH发病过程、机制的影响及干预措施。     

固醇调节元件结合蛋白2信号通路与非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是以肝细胞内甘油三酯和胆固醇等脂毒性脂肪过度沉积为主要特征的一种临床获得性代谢综合征。最新研究表明,NAFLD向非酒精性脂肪肝炎(NASH)进展时,肝内胆固醇积累可能较甘油三酯更具有细胞毒性风险。固醇调节元件结合蛋白2（sterol regulatory element-binding protein 2,SREBP2）是脂质代谢重要的核转录因子之一,主要调控胆固醇的生物合成和体内平衡。SREBP2及其靶基因调控的胆固醇异常是引起非酒精性脂肪肝病发生发展的重要因素之一。因此,认识SREBP2信号通路中,上下游各因素的表达调控作用与NAFLD发病机制之间关系,就显得非常重要。本文总结了受SREBP2调控表达的靶基因的特点,着重介绍SREBP2调控胆固醇体内合成与平衡的信号通路与NAFLD发病机制之间关系,为研究和指导治疗NAFLD及其代谢性疾病提供新的思路。     

非酒精性脂肪性肝病大鼠肝组织瘦素受体表达的变化

目的检测高脂饮食诱发的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)大鼠肝组织瘦素受体的表达,探讨NAFLD瘦素抵抗的发生机制及瘦素抵抗在NAFLD发病中的作用.方法采用高脂饮食制备Wistar大鼠NAFLD模型;ELISA法测定大鼠血清瘦素(leptin,LP)浓度;全自动生化分析仪测血清甘油三酯(triglyceride,TG)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG),比色法测游离脂肪酸(free fatty acid,FFA),放射免疫法测空腹血清胰岛素(fasting insulin,FINS),计算空腹状态下胰岛素抵抗指数;对肝组织分别进行HE染色、苏丹Ⅳ染色、瘦素受体免疫组化染色,并进行半定量分析.利用SAS 8.0统计软件处理实验数据.结果模型组大鼠肝组织瘦素受体表达比正常组明显减弱,且与血清瘦素浓度、游离脂肪酸、胰岛素敏感指数、肝细胞脂变、炎症活动度显著负相关,相关系数分别为r = -0.83,-0.71, -0.65,-0.83, -0.87.多元线性回归分析显示,瘦素受体表达减弱是肝脂变的独立影响因素.结论肝组织瘦素受体表达减弱是NAFLD瘦素抵抗的重要病理机制之一,瘦素抵抗与胰岛素抵抗相互作用,共同促进了脂肪肝的发生发展.     

干扰miR-135a减轻非酒精性脂肪肝的细胞变性和肝功能损害

目的评估干扰miR-135a是否对非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)具有治疗作用。方法采集NAFLD患者以及健康志愿者的血清样本,用qRT-PCR检测miR-135a表达水平;用25、100和400μmol/L棕榈酸(palmitic acid, PA)处理人源原代肝细胞48h,RT-qPCR检测细胞中miR-135a表达水平;将miR-135a inhibitor转入人源原代肝细胞后再给予400μmol/L PA处理48h,尼罗红染色法检测细胞中脂质蓄积情况。通过高脂饮食(high fatty diet, HFD)诱导法制作NAFLD小鼠模型,并在HFD喂养的第7周通过尾静脉注射LV-anti-miR-135a;在第10周末,处死小鼠并收集肝组织和血液样本;肝组织病理学染色用于分析脂质含量及脂肪变性程度,血液生化检测用于分析肝功能和脂质代谢。结果在NAFLD患者血清、PA处理的肝细胞、HFD喂养的小鼠血清和肝组织中miR-135a的表达明显升高;干扰miR-135a能抑制PA诱导的肝细胞中脂质累积;肝组织病理学检测显示,干扰miR-135a能减轻HFD诱导的肝组织脂肪变性;血液生化检测结果显示,干扰miR-135a能降低HFD喂养的小鼠血清中甘油三酯、胆固醇、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,AST)、谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)以及总胆红素(total bilirubin,TBIL)的水平。结论干扰miR-135a能够减轻NAFLD引起的肝脂肪变性,并恢复肝功能和改善脂质代谢,因此,抑制体内miR-135a表达水平可能是潜在的NAFLD治疗的新途径之一。     

血清铁蛋白水平与非酒精性脂肪肝的相关性研究

目的:探讨血清铁蛋白水平与非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的相关性。方法:选择2016年10月至2017年4月我院干保中心诊治的患者299例,根据腹部超声分为有NAFLD组及无NAFLD组。空腹抽血检测肝酶、血脂、血糖、胰岛素、血清铁蛋白、血常规。Pearson相关分析血清铁蛋白与各代谢指标的关系,采用Logistic二元回归分析血清铁蛋白水平与非酒精性脂肪肝患病率的关系。结果:NAFLD组血清铁蛋白水平明显高于非NAFLD组(301.9±206.2 ng/mL vs. 176±125.6ng/mL,P0.05)。血清铁蛋白水平与腹围、体重指数、血红蛋白、谷丙转氨酶、甘油三酯显著正相关(P0.05),与高密度脂蛋白胆固醇显著负相关(P0.05)。根据血清铁蛋白从低到高分成4等分,Q1 (17.8-124.8 ng/mL)、Q2 (125.6-199.4 ng/mL)、Q3(200.1-339.1ng/m L)、Q4(345.6-1074.9 ng/m L),其对应的NAFLD患病率分别为37.3%、52.0%、70.7%、78.4%,组间比较差异有统计学意义(P0.05)。将血清铁蛋白第一分位患脂肪肝的OR设为1.00,校正年龄、性别、体重指数、血红蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇后,第二至第四分位的OR(95%CI)分别为1.994(0.908-4.379),3.334(1.464-7.595),3.954(1.578-9.907)(趋势P0.05)。结论:血清铁蛋白水平与NAFLD发病明显相关,血清铁蛋白水平升高时,NAFLD的发病风险增加。     

花生四烯酸代谢与肝脏糖脂代谢稳态调控

花生四烯酸(arachidonic acid, AA)是一种ω-6多不饱和脂肪酸,在生物体内主要是以磷脂的形式存在于细胞膜上。AA在细胞内主要通过环氧合酶(cyclooxygenase, COX)途径、脂氧合酶(lipoxygenases, LOX)途径、细胞色素P450单氧化酶(cytochrome P450 monooxygenase, CYP450)途径等进行代谢。糖脂代谢的稳态调控是维持机体基本生命活动的基础,肝脏是糖脂代谢调控的中枢器官。肝脏糖脂代谢紊乱与2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病的发生和发展密切相关。已有研究表明AA代谢与肝脏糖脂代谢紊乱有密切的关系。本文就AA代谢在肝脏糖脂代谢稳态调控中的作用及其作为脂肪肝和胰岛素抵抗等代谢性疾病治疗靶点的价值作一综述。     

益生菌改善非酒精性脂肪肝病的研究进展

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种较为常见的慢性肝病,在我国居民中NAFLD正呈现低龄化和迅速上升的态势。而NAFLD的发病机制尚未完全阐明,一般认为其与肥胖、糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗及遗传易感等诸多因素相关。"肠-肝轴"学说的提出,使医药界同仁普遍认识到肠道益生菌在NAFLD的发生过程中扮演着重要角色,也随之引发了关于肠道益生菌对NAFLD治疗价值的思考与探索。该综述主要对益生菌改善NAFLD的研究进展进行总结,以期能够为NAFLD临床治疗提供参考。