Hippo信号通路与肝脏稳态调控及疾病发生

肝脏是人体最重要的器官之一,乙肝等病毒性与酒精等非病毒性因素诱发的肝损伤引起肝脏功能衰竭、再生重塑障碍、肝癌等疾病是我国重大社会健康问题,因此,研究肝脏稳态的调控机制对肝病的预防和临床治疗至关重要。Hippo信号通路参与了哺乳动物多种细胞和器官的稳态调控。最近研究表明,Hippo信号通路在肝脏发育、肝细胞命运决定、肝脏再生和癌症发生发展等过程中都发挥了非常重要的作用。因此,Hippo信号通路可成为肝脏相关疾病的治疗提供了新的靶点。本文综述了Hippo信号通路与肝脏稳态调控的相关研究及最新进展,以期为研究肝脏发育和肝脏相关疾病的治疗提供新的思路和策略。     

肠道菌群在慢性肝脏疾病中作用的研究进展

随着肠-肝轴机制研究的不断深入,肠道菌群与多种慢性肝脏疾病如非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、肝硬化等相关性研究日益增多。肠道菌群通过肠道菌群失调、物质能量代谢改变及免疫反应激活等机制在多种肝脏疾病发生发展中发挥重要作用。本文对肠道菌群与慢性肝脏疾病关系的研究进展进行综述。     

肝脏细胞分化和成熟的分子调控机制

肝脏是重要的代谢调控和药物解毒器官,执行体内多种生理功能。肝脏疾病已经越来越严重地影响着人体健康和生存质量。考虑到临床研究和转化医学的迫切需求,人们必须深入研究肝脏内各种细胞特别是肝实质细胞和胆管细胞的分化成熟过程及分子调控机制。该文概述了肝脏内起源于内胚层的肝实质细胞和胆管分化成熟的发育过程,总结了调控此过程的信号通路和转录因子,并简要介绍了最新技术对于肝脏发育研究的推动作用。这些结果对于人们在体外高效地诱导得到或建立更成熟、结构功能更完善的肝脏样细胞或肝脏类器官以及肝脏疾病的研究与治疗有重要意义。     

肝脏发育相关信号通路

肝脏发育从肝芽的出现开始,到肝祖细胞的形成,接着肝祖细胞的增殖、分化和迁移,直至最后器官的形成,经历了复杂的细胞信号调控过程。本文综述了肝脏发育过程中常见的信号调控作用,包括成纤维生长因子(fibroblast growth factor,FGF)、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)、β-转化生长因子(transforming growth factor-β,TGF-β)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)和Wnt等信号通路,并重点讨论了在胚胎阶段调控肝脏发育的信号途径以及肝细胞和胆管细胞发育成熟过程中的信号因子作用,最后对肝脏再生相关的信号调控进行了简要介绍。     

肝细胞核因子4α与肝脏疾病

肝细胞核因子4α(hepatic nuclear factor 4 alpha,HNF4α)属于细胞核受体超家族成员,它在肝脏的发育、肝细胞分化成熟过程中起重要调控作用。HNF4α有阻断肝纤维化、肝硬化、肝癌的疾病进程,改善肝脏功能的作用。另外,HNF4α在肝干细胞移植方面也发挥重要作用,提高肝细胞移植的成功率。本文就HNF4α在肝细胞中的表达、作用及其相关疾病的研究进展做一综述。     

自噬在肝再生中的作用

自噬是存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖性的降解途径,在肝脏生理和病理过程中发挥着重要作用。肝脏具有强大的再生能力,在受到急、慢性损伤时,残肝细胞将会被激活进入细胞周期进行细胞增殖,以补偿丢失的肝组织和恢复肝功能。文章阐述了各种类型损伤之后的肝再生与自噬的关系。在物理性、酒精、食源性等因素引起的肝损伤中,肝脏通过启动自噬来促进肝再生;在化学性损伤的肝再生模型中,自噬在其中的作用仍然有争议;在病毒感染之后的肝再生中,一些嗜肝病毒（如丙肝病毒和乙肝病毒等）反而利用自噬来促进病毒颗粒复制,抑制肝再生。对自噬和肝再生机制的研究,将有助于进一步阐明再生过程,为治疗肝脏疾病提供新方法。     

维生素K2对肝脏的保护作用

急慢性肝损伤、肝硬化和肝癌等肝脏疾病是严重影响人类健康的重大疾病。肝脏是人体内最大的消化腺,是体内新陈代谢的中心站,也是肠道内容物及细菌代谢产物进入体内循环的必经之路。虽然由肠道吸收的很多细菌代谢产物对肝脏有伤害作用,然而越来越多的研究表明细菌产生的维生素K2对于肝脏具有保护作用。本文综述近几年来维生素K2在肝癌、肝硬化、肝再生等方面的研究进展,简要总结了维生素K2可能的作用机制,使我们看到了维生素K2防治肝脏疾病的潜力。     

发育过程中肝脏血管活性肠肽及其受体量的变化

已有的研究观察到,胚胎肝脏中血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpolypeptide,VIP)及其受体(vasoactiveintesti-nalpolypeptidereceptor,VIPR)与造血干细胞生长和肝脏发育有关。本研究旨在了解发育过程中肝VIP及VIPR量的动态变化。采用放射免疫分析法、生物分子相互作用系统和RT-PCR等技术检测了各发育阶段大鼠肝组织VIP浓度、VIP受体结合量及VIP受体表达亚型,实验观察到胎鼠和新生鼠肝脏VIP浓度显著低于未成年鼠及成年鼠肝脏VIP浓度(P<0.05)。发育尚未成熟时(胎鼠、新生鼠、未成年鼠),肝VIPR表达均明显高于成年鼠(P<0.05),表明大鼠在发育过程中肝脏VIP与VIP受体量呈相反的变化趋势。大鼠发育各时期,肝脏均表达VIPR-1。这些结果部分解释了肝脏发育、肝脏造血转移等重要生理现象。     

GATA6在肝脏发育中的作用及调控机制

GATA6 (GATA binding protein 6)是GATA锌指转录因子家族成员之一,以其保守的结合基序(G/A)GATA(A/T) 而得名。GATA家族在脊椎动物细胞命运决定与分化、增殖和迁移以及内胚层和中胚层来源的器官发育中具有重要作用。GATA6作为谱系特化因子、染色质重塑因子、多能性因子和“先锋因子”,在内胚层肝脏谱系决定、肝脏特化、肝芽生长以及肝母细胞增殖分化等阶段发挥关键的调控作用。本文综述了GATA6在肝脏发育中的作用及其研究进展,以期为进一步研究 GATA6 等发育关键转录因子的功能及调控机制提供参考。     

CCN1与肝脏疾病的研究进展

CCN1即富半胱氨酸61(cysteine rich 61,Cyr61),是CCN家族成员之一,可与多种因子相互作用,是一种重要的细胞外基质调节因子。其与肝素及多种细胞整合素结合,在细胞黏附、迁移与增殖,以及血管生成、炎症反应和组织重构等生理、病理过程中发挥重要的调节作用。本文主要对CCN1与肝脏疾病的研究进展予以综述。分别对CCN1的结构和功能进行介绍,并进一步探讨了CCN1在肝损伤、肝纤维化、肝细胞癌的作用及可能机制,为研究和治疗肝病提供新思路。     

细胞因子与肝脏再生

肝脏再生是肝在受到损伤时产生的重要反应,该从细胞因子的角度,阐述了细胞因子和肝脏再生之间的关系。     

铁和铁调素在肝纤维化中的作用

多种慢性肝纤维化疾病均伴有肝脏过多的铁沉积,铁在肝纤维化发病中起重要作用。其机制包括:铁通过催化自由基生成和脂质过氧化反应破坏细胞生物大分子,引起细胞凋亡和坏死,激活肝星状细胞转化为肌成纤维细胞等。近来研究证实,由肝脏产生的铁调素(Hepc)表达的降低在慢性肝纤维化疾病肝脏铁沉积中起重要作用,补充外源性Hepc可以降低肝纤维化患者肝脏铁含量。因此,铁调素用于治疗铁过载疾病及肝纤维化具有重要价值。     

肝脏特异性miR-122的分子生物学特性及功能

miR-122是在肝脏特异高表达的一种microRNA。研究表明：生理状态下,miR-122 在调控肝脏的细胞发育、诱导细胞分化、调节细胞代谢、参与肝细胞应急应答等生命活动过程中发挥重要作用;而在病理状态下,miR-122 与丙型肝炎病毒（HCV）和肝细胞肝癌（HCC）密切相关,可能促进HCV RNA 复制,并在HCC发生、发展过程中发挥抑癌基因样作用,可能对HCC 临床诊断和预后具有重要价值。鉴于miR-122 参与调控肝脏生理及肝脏重大疾病的发生、发展等过程,文章详细阐述并讨论miR-122 在肝脏中的生物学特性和功能,以及可能的作用机制。肝脏特异性miR-122 有可能作为治疗人类肝脏疾病的关键靶点。     

肝再生增强因子及其基因家族的研究进展

肝再生增强因子(augmenter of liver regeneration,ALR)是新发现的一个重要的肝营养性因子,具有独特的分子结构、复杂的生物学功能和作用机制,能够特异性地促进肝细胞再生,在肝脏发育、再生和损伤修复的调节中具有重要作用。其基因家族成员在从低级到高级真核细胞中均有着重要的生物学功能。本文就近年来对ALR及其基因家族的分子生物学特征,以及ALR蛋白的生物学功能和作用机制等方面的研究进展作一综述。     

血管新生在肝脏疾病发生与发展中作用的研究进展

血管新生是在现有血管的基础上,通过多种细胞因子的调控进而形成新的毛细血管的过程。近年来研究发现,血管新生不仅在组织修复过程中发挥其重要作用,而且在肝脏疾病的发生发展中扮演着重要的角色。本文就血管新生的概念以及其在各类肝脏疾病,如:酒精性肝病、非酒精性脂肪肝炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝细胞癌中的作用机制及研究进展作一综述,旨在为肝病的预防及治疗提供新的思路,并且为药物的开发提供一定的理论支持。     

应用骨髓干细胞治疗肝硬化研究进展

随着干细胞研究的深入和技术的发展,再生医学的干细胞疗法治疗肝脏疾病已成为研究热点。骨髓来源造血干细胞和间充质干细胞等在肝脏疾病治疗方面有巨大潜力。骨髓干细胞参与肝纤维化与肝硬化修复主要包括迁移、归巢与转化等过程,并需要多种细胞因子和趋化因子的协同作用促进肝细胞再生与减轻肝纤维化。本文拟对骨髓干细胞治疗肝硬化的最新研究进展进行综述。     

白细胞介素-6在肝再生中的作用

白细胞介素-6(IL-6)是一种多功能的细胞因子。近年来发现,它是启动肝细胞增殖的早期信号中不可缺少的组成部分,在肝再生中有重要作用。现对IL-6在肝再生中的作用及可能机制进行综述,为肝脏疾病的治疗提供新的思路。     

肝脏类器官研究进展与应用

肝脏是人体重要的代谢器官,也是疾病高发器官。近年来,肝脏疾病发病率逐年上升,原发性肝癌已成为世界范围内癌症相关死亡的第二大病因。因此,深入了解肝脏生理机能,开发肝脏生理代谢及相关疾病致病机理研究的实验平台,寻找肝脏体外再生的新策略和方法,有望为肝脏疾病的发病机制研究、早期诊断和综合治疗提供新思路。该文主要围绕肝脏类器官的建立策略、主要应用和技术瓶颈等方面介绍肝脏类器官的最新研究进展,探讨其在解决肝脏研究领域若干重要科学问题的应用潜力。     

肝脏发育过程中转录因子的调控

肝脏的发育经历了一系列内胚层和中胚层之间复杂的相互作用,其中转录因子扮演着重要角色。肝脏发育主要可分为两个阶段,首先是前肠内胚层感受心脏中胚层的信号而建立响应态(competence),肝向特化基因逐渐表达并形成新生肝芽。此阶段受到转录调控网络的控制,其中FoxA家族,锌指结构转录因子GATA4/6,同源结构域因子Hhex、Onecut1、Onecut2和Prox1发挥了重要的作用。其次是肝脏内细胞群体如肝细胞和胆管细胞的分化成熟阶段。这个过程的完成主要受肝富集转录因子HNF1α、HNF4、HNF6和C/EBPα的调控。本文概述了肝脏发育中复杂的转录调控网络及其发挥的作用。     

骨桥蛋白在神经退行性疾病中的作用

骨桥蛋白(OPN)是一种分子量约为60 KDa的糖基化磷蛋白,广泛分布于骨、脑、肾、肺以及肝等多种重要的脏器组织中.该蛋白通过与整合素、CD44V等受体结合,参与应激反应,癌症,骨重建,炎性反应以及感染等多种生理病理性进展.由于早期分泌OPN能够诱发细胞的激活,故OPN也被称为ETA-1(早期T淋巴细胞激活因子-1).目前发现,OPN存在两种形式:一种是分泌型骨桥蛋白(sOPN),另一种是胞内型骨桥蛋白(iOPN).在体内,二者通过不同的作用途径参与免疫调节过程.近年来,随着分子生物学的进展以及对神经退行性疾病研究的不断深入,发现OPN在神经退行性疾病中似乎发挥着双刃剑的作用,即在某些特定情况下,它能够激发神经毒性和神经元的死亡;而在其他情况下,它起到的是神经保护性作用.本文就OPN的结构特点、生物学功能以及在神经退行性病变中的作用进行简要归纳.