综述: 代谢重编程在调控肿瘤免疫微环境中的作用

肿瘤免疫治疗的成功揭示了宿主免疫在抵抗癌细胞增殖方面的重要作用以及抗肿瘤免疫治疗的可行性．但是具有免疫抑制作用的肿瘤微环境仍然是限制肿瘤免疫治疗进展的重要瓶颈．肿瘤微环境会诱发肿瘤细胞代谢发生重编程,此过程会导致肿瘤细胞与宿主免疫细胞竞争利用营养物质,肿瘤细胞来源的代谢产物或废物可通过多种方式影响免疫细胞的激活及效应功能的发挥,最终达到促使肿瘤细胞存活及增殖的目的．因此,本文就微环境条件下肿瘤细胞代谢重编程及其代谢产物对免疫微环境的影响展开讨论,以期为肿瘤免疫治疗提供理论基础及新的思路．     

代谢重编程在调控肿瘤免疫微环境中的作用

肿瘤免疫治疗的成功揭示了宿主免疫在抵抗癌细胞增殖方面的重要作用以及抗肿瘤免疫治疗的可行性.但是具有免疫抑制作用的肿瘤微环境仍然是限制肿瘤免疫治疗进展的重要瓶颈.肿瘤微环境会诱发肿瘤细胞代谢发生重编程,此过程会导致肿瘤细胞与宿主免疫细胞竞争利用营养物质,肿瘤细胞来源的代谢产物或废物可通过多种方式影响免疫细胞的激活及效应功能的发挥,最终达到促使肿瘤细胞存活及增殖的目的.因此,本文就微环境条件下肿瘤细胞代谢重编程及其代谢产物对免疫微环境的影响展开讨论,以期为肿瘤免疫治疗提供理论基础及新的思路.     

氨基酸代谢重编程在肿瘤发生发展中的作用

肿瘤的发生发展不仅取决于基因的突变或缺失，还随着肿瘤细胞的代谢重塑或异常改变而发生改变。在营养缺乏的条件下，肿瘤细胞的代谢重编程赋予癌细胞快速增殖的能力。其中，氨基酸代谢重编程是肿瘤代谢异常改变的重要特征之一。研究发现，氨基酸不仅能够作为氮供体为肿瘤细胞的增殖、侵袭和免疫逃逸过程提供核苷酸等生物大分子的合成原料，而且还是肿瘤微环境中免疫细胞活化和发挥抗肿瘤作用的重要代谢物质。氨基酸代谢的异常改变与肿瘤的发生发展和肿瘤免疫密切相关，其代谢途径中的部分关键蛋白质或关键酶可作为肿瘤诊断和治疗的生物标志物。因此，本文围绕氨基酸转运体对癌细胞增殖的影响和肿瘤代谢循环过程中的谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸和甘氨酸等氨基酸代谢的异常改变进行总结，介绍了氨基酸代谢与肿瘤细胞mTOR信号通路、肿瘤微环境和免疫细胞功能的相关性，对靶向氨基酸代谢的肿瘤治疗药物进行了分析和展望。期望该工作为深入了解氨基酸代谢对肿瘤发生发展的调控及其可能存在的肿瘤治疗靶点提供有用的参考。     

肿瘤细胞代谢异常及其调控机制

肿瘤细胞的异常代谢已成为肿瘤研究领域的共识.肿瘤细胞代谢重编程的发生是为了维持在恶劣微环境中的存活和无限增殖.因此,肿瘤细胞异常的代谢通路、代谢调控蛋白及代谢酶可能是肿瘤治疗的关键靶点.本文旨在介绍近年来肿瘤代谢的研究进展及肿瘤代谢研究对癌症治疗的意义.     

氨基酸转运体在肿瘤代谢中的研究进展

代谢重编程是肿瘤的重要特征,是指肿瘤细胞为满足其快速增殖的生物合成与能量需求,对其糖代谢、脂代谢以及氨基酸代谢等代谢路径进行的重编程,以维持增长速度以及补偿能量代谢所造成的氧化还原压力。虽然不同的癌症代谢变化不同,但有些特征是所有癌症共有的,氨基酸代谢重编程是其中一个重要的特征。氨基酸进出细胞需要氨基酸转运体的协助,因而在肿瘤细胞中多种特定的氨基酸转运体均过表达。靶向氨基酸转运体通过影响肿瘤细胞的氨基酸代谢从而达到抗肿瘤的目的,是目前抗肿瘤药物的研究热点之一。主要介绍了几种在肿瘤代谢中发挥重要作用的氨基酸转运体以及靶向氨基酸转运体抗肿瘤治疗的研究进展及相关作用机制,旨在了解氨基酸转运体在抗肿瘤研究中的作用,以期促进靶向氨基酸转运体抗肿瘤药物的发展。     

食药用真菌多糖对肿瘤免疫逃逸调节作用机制研究进展

食药用真菌多糖是食药用真菌的主要天然生物活性成分,可以从多层次、多靶点调节机体的免疫功能,被认为是一种天然免疫调节剂。此前食药用真菌多糖抗肿瘤机制研究集中在提升机体的免疫力达到抑制肿瘤的目的,但近年的研究表明它可以调节肿瘤微环境,恢复机体对肿瘤以及肿瘤微环境的监视能力,提升机体对肿瘤微环境的特异性免疫应答能力,进而达到充分发挥其抑制和杀伤肿瘤的功能。我们课题组前期研究中也发现食药用菌多糖可以正向调节肿瘤小鼠外周血免疫细胞数量,促进免疫细胞浸润到肿瘤微环境中帮助机体识别及杀伤肿瘤细胞,改善肿瘤微环境免疫状态。本文在我们团队的研究工作的基础上,结合国内外文献总结食药用真菌多糖作为免疫调节剂在抑制肿瘤免疫逃逸中的生物活性,结合肿瘤微环境探讨其与肿瘤免疫的关系、作用机制和在肿瘤治疗中的作用,以期为食药用真菌多糖免疫治疗提供新思路。     

肿瘤微环境代谢对T细胞的影响

肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)包含肿瘤组织中各种细胞如肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞等,还包含这些细胞分泌的各种可溶性因子,以及代谢底物(如葡萄糖)和代谢产物(如乳酸)等等。由于肿瘤细胞和免疫细胞对营养共同的大量需求,肿瘤微环境中的肿瘤细胞和T细胞之间会发生营养代谢竞争。这种微环境中的营养竞争已经被证明和抗肿瘤免疫抑制的发生密切相关,但同时这种关联也是复杂的和多因素的。肿瘤微环境中的共抑制分子的表达、葡萄糖的竞争、氨基酸的竞争、氧的竞争以及乳酸的分泌等等,共同成为了免疫抑制表型的重要促进因素。这些研究也给肿瘤的治疗提供了新的方向。本文从肿瘤细胞和T细胞代谢重编程出发,介绍不同的微环境因素对T细胞的影响。     

肿瘤免疫逃逸机制研究进展

肿瘤免疫逃逸是肿瘤形成的关键,也是肿瘤免疫治疗的重要突破口。本文结合近几年来在肿瘤免疫逃逸方面取得的新成果,主要从肿瘤细胞自身的修饰和代谢(包括肿瘤抗原性、免疫原性、表观遗传、信号途径、细胞凋亡、细胞代谢和肿瘤干细胞)和肿瘤微环境(包括免疫细胞、细胞因子和微环境基质)两大方面对肿瘤免疫逃逸的机制进行综述。关于肿瘤免疫逃逸方式的研究将对如何逆转肿瘤逃逸、治愈肿瘤疾病具有重要的指导价值。     

microRNA在实体肿瘤免疫反应中的调节作用

免疫反应的作用逐渐成为调节各种复杂癌症的关键因素。免疫治疗也逐渐成为癌症肿瘤的有效干预方式。肿瘤微环境包含不同类型的免疫细胞,这有助于调节抗肿瘤信号中先天性和适应性免疫系统之间的细微平衡。在这种环境下,肿瘤细胞与免疫细胞之间相互关联的机制有待广泛阐明,但目前已被证明,多种microRNA在实体肿瘤相关免疫细胞的发育和功能中起调控作用,其通过肿瘤及免疫细胞介导免疫抑制或免疫刺激因子分泌增强或抑制免疫应答,靶向调控肿瘤发生的相关免疫途径,从而在癌症起始、转移进展的所有阶段中起关键作用,近而在肿瘤免疫治疗中寻找新的治疗靶点。本文针对microRNA在肿瘤免疫反应中的相关调节进行综述。     

成纤维细胞激活蛋白α与肿瘤发展进程的研究

肿瘤微环境对肿瘤的发生、发展具有重要的意义。选择性表达于肿瘤微环境重要组成部分——肿瘤相关成纤维细胞（carcinoma associated fibroblasts,CAFs）表面的成纤维细胞激活蛋白α（fibroblast activation protein-α,FAPα）广泛参与了肿瘤的生长、侵袭、转移以及肿瘤细胞外基质重建、血管生成、免疫逃逸等过程,从而促进了肿瘤的发展进程。FAPα具有蛋白水解酶活性,并作用于细胞信号通路,但FAPα在肿瘤微环境中发挥功能的具体分子机制还有待进一步研究。由于FAPα的表达具有肿瘤组织特异性,因此,以FAPα作为肿瘤基质标志物,对肿瘤进行病理诊断和免疫治疗将成为新兴的研究靶点。对FAPα的主要生物学性状进行概述,并综述了其对肿瘤细胞的生长、侵袭、转移以及肿瘤细胞外基质重建、血管生成、免疫逃逸等方面的重要影响。     

糖代谢重编程与肿瘤生长

能量代谢异常是肿瘤细胞的重要特征之一。即使在氧气充足的条件下,高速糖酵解取代氧化磷酸化为肿瘤细胞供能。肿瘤细胞在缺氧微环境、癌症相关基因及信号通路等因素驱动下进行代谢重编程,在满足自身能量需求的同时获得快速增殖所需要的生物大分子及还原力等基础物质,为肿瘤细胞提供了缺氧条件下的生长优势。由不同代谢表型的细胞亚群构成的实体肿瘤具有代谢异质性的特征。本文将综述肿瘤细胞糖代谢重编程的因与果及其代谢异质性,为靶向肿瘤代谢的个体化治疗寻找新的有效靶点。     

糖代谢重编程与肿瘤生长CSCD

能量代谢异常是肿瘤细胞的重要特征之一。即使在氧气充足的条件下,高速糖酵解取代氧化磷酸化为肿瘤细胞供能。肿瘤细胞在缺氧微环境、癌症相关基因及信号通路等因素驱动下进行代谢重编程,在满足自身能量需求的同时获得快速增殖所需要的生物大分子及还原力等基础物质,为肿瘤细胞提供了缺氧条件下的生长优势。由不同代谢表型的细胞亚群构成的实体肿瘤具有代谢异质性的特征。本文将综述肿瘤细胞糖代谢重编程的因与果及其代谢异质性,为靶向肿瘤代谢的个体化治疗寻找新的有效靶点。     

免疫检查点阻断剂促进T细胞应答的影响因素

抑制免疫调节检查点,比如PD-1/PD-L1与CTLA-4,是癌症免疫治疗的前沿科学。然而这样的免疫疗法只对少部分患者的癌症形成有效。本文通过分析肿瘤的成瘤原因、微环境及其自体相关因素后发现这些因素均会导致免疫检查点阻断剂在体内失去T细胞免疫应答。因此,本文描述了免疫系统与宿主肠道微生物群可调控癌症免疫治疗的应答,并且在使用免疫检查点阻断剂的同时或之前调节肠道微生物群可以优化治疗效果。     

TGF-β对肿瘤微环境中免疫监视及细胞外基质的调控作用

转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)是一种多功能的细胞因子,能够调控细胞增殖、分化、黏附、迁移及凋亡等行为,在胚胎发育过程和成体组织稳态维持中发挥重要的作用。而在许多疾病状态下,特别是在癌症中,TGF-β不仅能够影响肿瘤细胞的增殖与转移,其对于肿瘤微环境的调控与塑造也受到越来越多的关注。肿瘤微环境是指肿瘤在发生和发展过程中所处的内环境,由肿瘤细胞本身、相邻正常组织中的间质细胞,以及这些细胞所释放的众多细胞因子等共同组成。肿瘤微环境是肿瘤发展的重要机制,也是肿瘤临床治疗领域亟待探索的关键问题。TGF-β是调节肿瘤微环境组成和功能的主要参与者之一。在本综述中,将着重讨论TGF-β对于肿瘤微环境中的免疫监视机制及肿瘤细胞外基质的主要影响。即TGF-β对于构成先天性和获得性抗肿瘤免疫应答的各种类群的免疫细胞具有广泛的调控作用,从而削弱宿主的肿瘤免疫监视功能。同时,TGF-β通过促进肿瘤相关成纤维细胞的产生,以及肿瘤细胞外基质的纤维化,有助于肿瘤的恶变和转移。此外,还介绍了通过阻断肿瘤微环境中TGF-β信号通路进行肿瘤治疗的主要策略及独特优势。而未来进一步解析TGF-β信号在肿瘤微环境中的复杂调控作用,并建立有效的靶向干预方法对于开发高效的抗肿瘤药物具有重要的意义。     

肿瘤相关成纤维细胞与成纤维细胞活化蛋白在肿瘤免疫治疗中的研究进展

除了依赖于肿瘤细胞自身的恶性增殖以外,肿瘤的发生和发展还依赖于肿瘤细胞与肿瘤间质微环境的相互作用。肿瘤间质中存在的肿瘤相关成纤维细胞（tumor-associatedfibroblasts,TAF）能够诱导免疫抑制,是肿瘤免疫治疗中的一大障碍。在TAF上存在一种成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activationprotein,FAP）,它在细胞表面发挥作用,是一种膜丝氨酸肽酶,是Ⅱ型丝氨酸蛋白酶家族成员之一,具有二肽肽酶及胶原酶活性,在肿瘤微环境中表达FAP的肿瘤相关成纤维细胞是最早被鉴定的一种肿瘤间质细胞类型。它由肿瘤问质中的成纤维细胞与癌细胞相互作用而活化,是肿瘤微环境中最主要的宿主细胞,具有促进肿瘤细胞生长、侵袭及免疫抑制的作用,而且基因组稳定不易耐药,有望成为肿瘤免疫治疗的新靶标。就靶向TAF和FAP在肿瘤免疫治疗中的研究做一综述,为基于肿瘤间质微环境的免疫治疗提供参考。     

PD-L1降解途径与肿瘤免疫治疗

程序性死亡受体配体1 (programmed death ligand 1, PD-L1)是肿瘤免疫检查点阻断治疗中的重要靶点,其在多种细胞中均有表达。肿瘤细胞可通过高表达PD-L1来增强程序性死亡受体1 (programmed death 1, PD-1)抑制信号,从而促进肿瘤免疫逃逸。近年来,以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗给癌症治疗带来了革命性的变化。然而,肿瘤免疫治疗仅能对部分患者产生持久的疗效,多数患者对肿瘤免疫治疗的应答短暂或没有应答。研究发现, PD-L1的降解对肿瘤免疫治疗应答至关重要。本文综述了PD-L1的溶酶体降解途径、蛋白酶体降解途径及PD-L1降解与肿瘤免疫治疗的相互作用,旨在为进一步增强肿瘤免疫治疗的应答率和应答范围提供研究思路。     

磷酸戊糖途径重编程与肿瘤生长策略

磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway,PPP)是葡萄糖分解代谢的重要途径之一。PPP不仅向细胞提供核糖-5-磷酸(Ribose-5-phosphate,R5P),还提供NADPH,后者在消除细胞内的活性氧、还原生物合成中起关键作用。有鉴于此,PPP的改变直接关系到细胞的生长状态。肿瘤微环境对肿瘤细胞代谢表型的影响起着至关重要的作用。研究发现,低氧、乳酸化会促使实体肿瘤细胞增加PPP的流量,为肿瘤细胞高速增殖提供物质基础。本文结合本实验室及科学界最新研究成果,对肿瘤细胞PPP重编程以及肿瘤微环境通过PPP促导生物合成的机制进行探讨。     

肿瘤微环境及其能量代谢的重编程

20世纪20年代,瓦伯格(Warburg)提出,肿瘤细胞即使在供氧充足的情况下,葡萄糖依旧向乳酸转换,这种代谢称为有氧酵解(aerobic glycolysis)或"Warburg效应(Warburg effect)"。然而,后续越来越多的研究发现,并非所有的肿瘤中均存在"Warburg效应",肿瘤细胞的能量代谢存在明显的多样性。进一步的研究发现,肿瘤组织存在着复杂的微环境,肿瘤组织中不同区域氧的含量、乳酸的浓度及营养物质的供给都不尽相同,但肿瘤细胞却能适应逆境而保持快速生长。这种适应性是通过改变肿瘤细胞的能量代谢方式来实现的,称为能量代谢重编程。现综述了肿瘤微环境及其引起的细胞能量代谢方式的改变。对肿瘤能量代谢特征的研究,将有益于人们从肿瘤细胞能量阻断的角度开展肿瘤的临床治疗,同时对新的抗肿瘤药物的开发也有一定的指导意义。     

综述: 微环境调控肿瘤代谢的研究

20世纪20年代,奥托·瓦博格首次发现肿瘤细胞在正常氧的情况下优先利用糖酵解的现象．近一个世纪以来,细胞代谢在肿瘤发生发展中的作用引起了广泛的关注．其基本机制是肿瘤细胞在营养匮乏的环境中通过劫持、重塑不同的细胞代谢途径,包括合成和分解途径,从而为其生存和增殖提供生物大分子原料;而这些代谢途径改变和代谢物的变化通过转录、表观、翻译和翻译后修饰等不同机制来调控细胞的生命活动, 从而在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用．因此,代谢异常是肿瘤的十大特征之一．近年来,随着对癌基因和抑癌基因的突变以及各类生长因子和下游信号通路的深入研究,特别是近十年对肿瘤细胞所处的微环境在肿瘤发生发展中的关键作用不断阐明,人们逐步认识到肿瘤细胞和其所处微环境的相互作用对肿瘤代谢的重塑产生重要的影响,因此揭示微环境对肿瘤细胞代谢的调控机制,将为肿瘤的诊断和治疗提供新的靶点和合理化治疗方案,从而提高肿瘤病人的生存率及其生活质量．     

间充质干细胞通过分解代谢糖酵解促进肺癌细胞生长（英文）

存在于骨髓中的间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs,也称为间充质基质细胞)可以被募集到肿瘤部位并构成肿瘤微环境。细胞代谢在癌症进展中起重要作用。在癌症微环境中间充质细胞和肿瘤细胞发生代谢方式的转变。然而,尚不清楚肿瘤细胞和BMSCs细胞的相互作用如何影响细胞代谢和肿瘤进展。在本研究中,通过将BMSCs和小鼠肺癌细胞LLC细胞共同注射到C57BL/6小鼠,构建了皮下瘤模型;随后在原位瘤分离BMSCs和LLC细胞,进行RNA测序,以获得肿瘤微环境下BMSCs和LLC细胞的转录组。结果显示BMSCs中上调的基因富集于代谢途径。进一步根据差异表达的分子构建相互作用网路,发现BMSCs网络中的核心预测途径是代谢途径、MAPK信号通路和HIF-1信号通路。然而,在肿瘤微环境中LLC细胞的代谢途径受到抑制。体内动物实验证实抑制糖酵解可以减少荷瘤小鼠肿瘤的生长。以上结果提示,BMSCs增加了糖酵解,通过反式Warburg效应促进癌细胞的生长,在肿瘤微环境下BMSCs的代谢重编程影响肿瘤细胞的转归。