β-淀粉样蛋白前体蛋白胞内结构域（AICD）研究进展

老年性痴呆症（Alzheimer’s disease,AD）一个重要的病理学特征,是在神经细胞外形成由β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）组成的淀粉样斑（amyloidplaques）。β-淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloidprocursorprotein,APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶依次水解后产生AB和APP胞内结构域（APP intrace Uulardomain,AICD）。现在已经知道AB在AD的发病机制中起着关键作用,但是关于AICD的生理及病理功能还不清楚。近年来研究发现AICD可以与细胞内多种蛋白相互作用,而且AICD在基因转录、细胞凋亡以及APP的加工和运输过程中均有调节功能。本文针对这一领域的研究进展,对AICD的生理及病理功能进行探讨。     

β-淀粉样肽前体蛋白的结构及生物活性

β－淀粉样肽前体蛋白是ＡＤ患者脑内神经炎斑的主要成分－－β－淀粉样肽的代谢前体。其基因定位于人第２１号染色体,经可变剪接可产生１０种转录物。β－淀粉样肽前体蛋折广泛表达于几乎所有的神经元和非神经元组织,具有一个较长的细胞外肽链、单一跨膜区及一个短的胞内区域。研究表明,它具有神经营养、调节细胞粘附及抑制丝氨酸蛋白酶等多种生物活性。现有资料还提示β－淀粉样肽前体蛋白可能是细胞因子（或其类似物）的受体。     

内质网与阿尔采末病

内质网是调节蛋白质合成与运输,细胞应激反应和胞内钙水平的细胞器,阿尔采末病（Alzheimer‘s disease,AD)等神经疾病与内质网功能受损有关。内质网是生成β-淀粉样肽（Aβ1－42／43）的主要场所,早老素也位于内质网上,突变早老素影响了β－淀粉样肽前体蛋白（APP）加工并导致Aβ1－42／43生成增加,此过程与钙稳态失调有关,Aβ毒性与内质网上半胱天冬酶－12介导的内质网特异性凋亡途径有关,进一步研究内质网对阐明AD的发病机制很重要。     

淀粉样前体蛋白（APP）相互作用及其生物学意义

淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）是一类与阿尔茨海默氏病（Alzheimer＇s disease,AD）的发生、发展密切相关的I型跨膜蛋白,具有膜受体样结构,但迄今人们对APP真正的生理功能仍知之甚少。近年来研究发现,APP分子间可以进行二聚化,并且反式的二聚化作用有促进细胞黏附的功能。而APP的降解产物β-淀粉样蛋白（β—amyloid protein,Aβ）反过来又可以加速APP的聚集,经过一系列反应,最终引发细胞凋亡。本文综述这一领域的研究进展,特别是APP的相互作用,以及这些相互作用对细胞状态和行为的影响。     

阿茨海默氏病研究

阿茨海默氏病（Alzheimer‘s disease,AD）受到科学界的广泛关注。已发现的AD相关基因的突变,只能解释某有族性病例,而至少60％的AD患者没有家族史,对这些散发性AD的病理,van Leeuwen等做了有意义 探索,他们的实验证明,AD脑部存在由于GA缺失造成移码突变的β淀粉样蛋白前体和泛素－B,并推测这种移码突变是AD病理的重要起妈因子。该实验开辟了从蛋白合成错误的角度研究AD的新视点,并为RNA编辑提供了新的类型。     

酶解淀粉样前体蛋白的β分泌酶研究进展

β淀粉样蛋白（β－Amyloid,Aβ）是阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD)病人脑中老年斑（senile plagues,SP)的主要成分。β分泌酶（β－secretase)是水解淀粉样前体蛋白（amyloid protein precursor,APP)产生β淀粉样蛋白所必须的。多年来众多科学家一直在寻找β分泌酶。最后三个研究组通过不同的研究途径各自独立发现了具有β分泌酶活性的酶,该酶很可能就是寻觅已久的β分泌酶。β分泌酶的发现不仅为药物设计提供了依据,而且为β淀粉样蛋白的生物学研究提供了线索。     

基于淀粉样蛋白级联假说的阿尔茨海默症防治研究进展

阿尔茨海默症（Alzheimer＇s Disease,AD）是一种中枢神经系统退行性病变,目前发病机制不清。淀粉样蛋白级联假说是有关AD发病机制的主流学说,认为脑内过量产生的β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide,Aβ）是引发AD的主要原因。针对Aβ的生成、聚集、清除及靶向治疗相关的药物开发是目前的研究热点,就淀粉样蛋白级联假说的最新研究进展及AD的预防治疗现状作一综述。     

淀粉样肽Aβ导致线粒体功能紊乱的体内和体外研究

为探索阿尔茨海默症(AD)中β淀粉样肽(Aβ)对线粒体功能的影响,比较了稳定表达人野生型淀粉样前体蛋白(APP)的细胞和同时转入人Swedish突变APP及ΔE9突变PS1的双转细胞(swe.Δ9)的线粒体功能.结果发现,swe.Δ9细胞的线粒体膜电位、细胞色素c氧化酶活性、线粒体膜流动性、ATP含量均明显低于APP细胞,而APP细胞又明显低于对照的转入空质粒的细胞.在转基因小鼠上也得到类似结果:同时转入人Swedish突变APP和人PS1 M146V敲入的双转小鼠的细胞色素c氧化酶活性和ATP含量比只转入Swedish突变APP的Tg2576小鼠更低.结果证明了AD模型中线粒体功能损害程度与Aβ产量的正相关关系.     

β—淀粉样前体蛋白分子生物学研究进展

β－淀粉样前体蛋白基因定位于２１号染色体长臂，具“管家基因：结构特点。在组织中广泛表达但有一定的特异性，其近侧启动子（－９６＋１０１）淡转录活性所必需，研究发现β－淀粉样前体蛋白基因表达调控由多种顺式元件和反式因子的相互作用所决定。β－淀偻样前体蛋白呈细胞表面受体构象，具有多种生物学功能。业已证明其分子生物学功能的改变与Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ病的发生、发展有着十分密切的关系。     

阿尔茨海默病β分泌酶的研究进展

淀粉样前体蛋白（APP）在β位点裂解产生的Aβ是阿尔茨海默病（AD）患者老年斑的主要成分,APPβ位点裂解酶（β－site APP cleavage enzyme,BACE）是Aβ生成的关键酶,其实质是一种新型跨膜天冬氨酸蛋白酶。已发现的BACE有两种类型,即BACE和BACE2。二者的作用环境,亚细胞内定位相似,但BACE的中枢神经系统表达模式,降解APP的位点更具有β分泌酶的特性,因此,BACE被认为是脑内理想的β分泌酶侯选者。     

α分泌酶在阿尔茨海默病治疗中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer!sdisease,AD)是老年人常见的一种神经系统变性疾病,其特征性病理变化是患者脑内的神经炎性斑,神经炎性斑的主要成分是细胞外β淀粉样蛋白(βamyloid,Aβ)的沉积.Aβ由其前体物质——淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)经β分泌酶和γ分泌酶系列水解而来.APP也可在α分泌酶和γ分泌酶的序列作用下水解,既避免了完整Aβ分子的产生,又产生了对细胞有益的胞外片段(sAPPα),因此这条代谢途径已成为研究AD治疗的靶点.较多的实验结果显示,一类解聚素和金属蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinase,ADAM)分子具有α分泌酶的功能,α分泌酶有可能成为AD治疗的潜在药物靶点.     

β淀粉样前体蛋白分泌酶的研究进展

β淀粉样蛋白(βAP)在Alzheimer型老年痴呆的脑的病理改变机制中起着重要的作用。βAP不仅是老年斑的主要结构物质,而且还具有对神经元细胞毒性作用,因此它被认为是AD早期发生的触发因素。βAP是由β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)上酶切下来的4kD的小肽片段。APP可通过不同的途径裂解,形成βAP的裂解途径是其中之一。因此寻找参与APP裂解酶,α、β、γ分泌酶成为AD研究领域的一个热点。近期这方面的研究有了较重要的进展,克隆了这些酶的基因。APP相关分泌酶的研究不仅有利于开发抑制βAP形成的药物,而且对进一步研究AD的病理机制也将产生影响。     

热休克蛋白在阿尔茨海默病中的研究

热休克蛋白（heat shock protein,HSP）是一种重要的分子伴侣,它们参与辅助蛋白质合成、折叠、转运以及定位等过程,并且在协调蛋白质水解、阻止蛋白质错误折叠和聚积方面发挥重要作用。阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）是最常见的神经退行性疾病,以神经细胞内过度磷酸化的tau蛋白异常聚积形成神经原纤维缠结以及细胞外β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）异常折叠形成淀粉样斑为主要病理特征。研究表明HSP不但对tau蛋白的聚积／降解发挥重要作用,并且可抑制Aβ相关的毒性作用。这些研究结果提示了分子伴侣有可能成为AD治疗的新靶点,现对该方面的研究进展进行综述。     

β-淀粉样前体蛋白基因表达及加工调控的研究进展

β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)形成和发展的关键因素,而Aβ的过量产生则来源于β-淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的异常裂解。因此,导致APP基因表达失控或异常剪切的因素在AD的发病中起着重要作用。目前的研究多数侧重于通过减少已经产生的Aβ来治疗AD,但很少从APP基因表达水平的角度来抑制Aβ产生,从而寻找解决方法。现就影响Aβ生成的因素及APP基因表达及代谢调控的作用机制做一综述,以期为未来AD的治疗提供更多的理论基础。     

催化淀粉样蛋白产生的γ分泌酶的组装

γ分泌酶可引起多种膜蛋白的跨膜剪切作用,尤其可导致淀粉样前体蛋白（APP）的跨膜剪切,产生淀粉样蛋白（Aβ）。Aβ易发生沉积而诱发阿尔茨海默氏病（AD）。γ分泌酶由四种组分PS、Aph-1、NCT及Pen-2构成,由于该酶的相对分子质量巨大以及结构复杂,所以研究进展比较缓慢,其结构与功能至今仍未完全揭示。本文概述了在催化Aβ产生时γ分泌酶组装过程的研究进展,包括各组分之间的调控及组装。     

治疗阿尔茨海默病的早老素/γ-分泌酶抑制剂和调节剂

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）又称老年痴呆症,是一种中枢神经系统（central nervous system,CNS）退行性疾病。β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ42）被认为在阿尔茨海默病（AD）的发生、发展过程中起核心作用。Aβ42由APP经β-和γ-分泌酶相继切割产生。γ-分泌酶是一个蛋白酶复合体,早老素（presenilin,PS）是γ-分泌酶的催化组分。因此,抑制PS/γ分泌酶的活性是治疗AD的关键,因而PS/γ分泌酶也是治疗AD的主要靶点。根据这些理论,人们提出了一些治疗AD的新方法,其中PS/γ-分泌酶抑制剂和调节剂成为近年来人们关注的焦点。     

淀粉样前体蛋白基因多态性与阿尔兹海默病的关系

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种发生于大脑的、以认知和记忆障碍为特征的神经退行性疾病。随着人类平均寿命的不断延长,AD成为人类健康的巨大威胁。它的主要病理特征是脑内出现老年斑即淀粉样沉积、神经纤维缠结和神经元丢失等。AD的病因复杂多样,21号染色体上的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因突变和AD紧密相关。研究APP突变和AD的关系可为AD的机制研究和药物设计提供有价值的线索。     

淀粉样前体蛋白生理功能研究进展

阿尔茨海默病(alzheimer's diasese,AD)是一种神经退行性疾病,以β淀粉样肽(βamyloid,Aβ)为主要成分的老年斑是脑内的主要病理改变,因此Aβ的过量产生和沉积是AD主要发病机制。Aβ主要由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经β和γ分泌酶异常剪切产生,APP表达增加被认为是AD的风险因素之一,目前关于APP的研究主要集中在作为Aβ的前体如何剪切及在AD发病中的作用,而对APP的生理功能关注较少。近年研究发现APP具有广泛的生理功能,APP缺失可以影响学习记忆,这与其剪切及Aβ的产生均无关。APP广泛表达于多种器官和组织,生理功能具有多样性,因此了解APP的生理功能将为AD发病机制的研究与治疗干预提供重要的理论依据。本文对此进行综述。     

Alzheimer氏病淀粉样前体蛋白的研究进展

Alzheimer氏病(AD)是一种发生于老年人群的原发性退行性脑病,其特征性病变为细胞内神经纤维缠绕(NFT)及细胞外老年斑(SP).构成SP的主要成分β淀粉样多肽(βA)为一由淀粉样前体蛋白(APP)剪切而来的分子质量约为4 ku的多肽,其神经毒性可能由其氧化作用和在脂质双层中形成的Ca²⁺通道所致.APP的功能目前尚未完全明了,可能具有促进细胞粘附、维护突触膜稳定性等功能.APP主要通过两种途径进行加工修饰：一为分泌途径,由一些假定的分泌酶催化;另一为胞内体-溶酶体途径.在形成SP的βA中,较长者比短者更易聚集,因此一些APP突变由于能够释放出更多的较长的βA或者使较短的βA生成量增加而致发家族性AD.一些可能在APP的代谢中起着重要作用的因素,如早衰蛋白的突变,也可通过增加βA的生成量而致发AD.     

Ca2＋失调与阿尔茨海默病发生发展关系的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是全球老年人中最常见的神经退行性疾病。在对家族性AD的动物模型和个别AD患者死后脑组织的研究中发现,除了A1342水平升高外,神经元内Ca2＋信号失调,并且Ca2＋信号蛋白表达水平也发生了改变。淀粉样蛋白斑、神经元纤维缠结和神经元丢失是AD的后期标志,它们的共同点可能是破坏神经元钙离子信号。细胞内钙离子水平提高在功能上与淀粉样蛋白斑、早老素突变、tau缠结和突触功能障碍相关,基于这些研究,产生了AD的Ca2＋假说。主要介绍神经元内Ca2＋失调与AD的关系以及钙拮抗剂作为AD的潜在治疗方法。