代谢相关心脏病潜在的防治靶点:线粒体

线粒体功能异常及其机制是代谢相关心血管疾病的研究热点。胰岛素抵抗长期以来被认为与心血管疾病密切相关,但线粒体功能与胰岛素抵抗之间的因果关系尚不明确。多方面证据表明通过改善胰岛素敏感性不仅可维持糖尿病患者糖稳态,还可改善线粒体功能,后者又反过来影响心血管胰岛素敏感性。因此有学者认为"线粒体治疗"(mitotherapy)有望成为心血管疾病潜在的治疗策略。本文主要综述线粒体功能与胰岛素信号的交互作用及其对心脏功能的影响。     

有氧运动对人体微血管反应性的作用及机制研究进展

采用文献资料法总结有氧运动对普通人群、运动员、慢性病患者微血管反应性的干预效应及可能机制,为有氧运动干预过程中微血管功能的研究提供理论支撑。研究表明:(1)有氧运动能提高普通人群(中老年)、耐力性运动员微血管反应性,预防与减少慢性疾病的发生,提升运动表现;(2)有氧运动能改善代谢性疾病、心血管疾病、癌症等疾病患者微血管反应性,促进患者康复,但人体研究案例较少,未来应加强人体干预研究,提高研究成果的科学性和应用性;(3)微血管流体剪切应力增大是有氧运动提高微血管反应性的主要生物学机制。此外,血管内皮生长因子生成增加、线粒体动力学改善、胰岛素水平与敏感性提高、促炎性细胞因子水平降低等在提高微血管反应性中也起到重要作用。     

线粒体自噬影响胰岛素抵抗的作用及机制

胰岛素抵抗（IR）是诱发许多代谢疾病的关键因素,包括代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化和2型糖尿病（T2DM）。随着相关代谢疾病日益增多,寻找新的治疗靶点迫在眉睫。线粒体自噬是一种选择性自噬,其通过清除受损和功能失调的线粒体以维持正常线粒体功能和能量代谢。研究发现,线粒体自噬在代谢疾病中有积极作用,线粒体自噬受到各种信号通路与信号分子调控而改善代谢疾病,如AMPK/ULK1、PINK1/Parkin信号通路以及BNIP3/Nix和FUNDC1等信号分子。本文阐述了线粒体自噬在胰岛素抵抗中的作用及调控机制,综述了近年的相关研究进展。     

基因敲除技术及其在研究线粒体动力学与胰岛素抵抗关系中的应用进展

线粒体动力学即线粒体融合和分裂保持动态平衡的过程,该过程由融合/分裂相关蛋白精确调控完成,对于线粒体代谢、质量和功能有着重要的生理意义,而这些蛋白发生异常可引发线粒体动力学失衡,进而引起线粒体功能障碍并引发各种疾病状态。文中围绕基因敲除技术,详细阐述了编码融合/分裂相关蛋白的基因敲除鼠在胰岛素抵抗研究工作中的作用及应用进展,以期为今后研究线粒体动力学失衡致胰岛素抵抗的信号转导机制奠定基础。     

运动与衰老:线粒体功能和氧化还原的调控

衰老与线粒体功能衰退和氧化还原失衡紧密相关。随着年龄的增加,肌肉线粒体的DNA丰度和蛋白质的合成不断的下降,线粒体代谢过程中的副产物自由基增加导致脂质,蛋白质和核酸等大分子的氧化损伤不断累积。衰老相关的线粒体功能的下降和氧化还原失衡影响运动功能,导致胰岛素抵抗和神经退行性疾病,因而对于调节寿命起到重要的作用。因而线粒体可能是决定寿命的重要因素。大量研究证实长期运动训练可以很大程度预防和改善衰老相关疾病,其机制可能是通过促进线粒体生成和激活内源性抗氧化防御体系而提高线粒体功能和调控氧化还原平衡。因此,长期的运动训练预防衰老相关疾病和提高老年人的生命质量很可能是通过调控线粒体功能和氧化还原平衡而发挥作用。     

有氧运动对免疫系统和自身免疫病的影响研究进展

自身免疫病是一类病因尚不明确的慢性疾病,具有反复性和难以彻底治愈的特点。有氧运动作为有效的慢性疾病干预手段,对自身免疫病的治疗作用受到了广泛关注。本文综述了近年来关于有氧运动对免疫系统和自身免疫病影响的研究进展,讨论有氧运动对免疫系统的影响和改善自身免疫病的相关机制,指出有氧运动通过影响免疫细胞数量及其功能改善机体免疫内环境稳态,抑制机体系统性炎症反应,进而延缓自身免疫病的发生、发展。     

线粒体动力学与2型糖尿病胰岛素抵抗的研究进展

线粒体动力学是线粒体的融合与分裂的动态平衡,它调节着线粒体的形态和数目,进而影响到线粒体的功能。近年来线粒体动力学的研究受到人们的重视。大量文献报道线粒体的动力学改变与2型糖尿病的胰岛素抵抗有关,2型糖尿病的线粒体的分裂增强,而提高线粒体的融合可以促进胰岛素抵抗的改善。本文仅就线粒体动力学与2型糖尿病胰岛素抵抗的相关研究做一简要综述。     

有氧运动改善AD模型APP/PS1双转基因小鼠中枢神经元线粒体融合分裂动态平衡

线粒体融合分裂平衡是线粒体动力学的需要。本研究观察12周规律有氧运动对APP/PS1双转基因小鼠中枢神经元线粒体融合分裂动态平衡的影响。本研究采用3月龄雄性APP/PS1小鼠（AD模型）随机分为AD安静组（AS）、AD运动组（AE）,同月龄雄性C57BL/6J小鼠做正常对照组（CS）。AE组进行12周规律跑台运动,5 d/周,60 min/d。前10 min运动速度12 m/min,后50 min运动速度15 m/min,跑台坡度为0°。八臂迷宫实验检测小鼠工作记忆错误频率和参考记忆错误频率;Western印迹检测小鼠皮层、海马组织中线粒体分裂蛋白Drp1和Fis1的含量,以及Drp1的活性（p-Drp1-Ser616）、线粒体融合蛋白Mfn1、Mfn2、Opa1的表达水平;透射电镜观察皮层、海马线粒体形态结构、健康线粒体比率及线粒体平均直径。本研究证实AS组较CS组工作记忆错误频率显著提高（P<0.05）,12周有氧运动显著降低工作记忆错误频率（P<0.05）。AS组小鼠皮层Fis1蛋白和海马脑区Drp1、Fis1蛋白表达水平及皮层、海马脑区Drp1蛋白的活性增加（P<0.05）。而皮层Mfn1和海马Mfn1、Mfn2蛋白表达水平显著降低（P<0.05）。12周有氧运动显著减低Fis1、Drp1蛋白表达及Drp1蛋白的活性,提高Mfn1、Mfn2蛋白表达水平（P<0.05）。AS组小鼠皮层、海马线粒体多呈现球形,部分线粒体膜结构消失,线粒体嵴结构紊乱。且AS组较CS组小鼠健康线粒体比率降低、直径缩短。12周规律有氧运动可明显改善线粒体形态和结构,提高健康线粒体比率及直径。本研究提示,12周规律有氧运动可有效抑制皮层、海马脑区线粒体分裂蛋白Drp1和 Fis1的表达,降低Drp1的活性（p-Drp1-Ser616）,上调线粒体融合蛋白Mfn1、Mfn2的蛋白表达水平,改善线粒体形态和结构以促进线粒体质量控制,是有氧运动改善AD模型空间学习记忆能力的分子机制之一。     

氧化应激与2型糖尿病

胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的主要病因。高血糖、高血脂导致在代谢过程中,线粒体产生大量活性氧,其可损坏线粒体功能,引起氧化应激反应。氧化应激可以激活细胞内的一系列应激信号通路,如JNK／SAPK、p38MAPK、IKKβ／NF-kβ和氨基己醣通路等。这些应激通路的激活可以产生以下结果：（1）阻断胰岛素作用通路,导致胰岛素抵抗;（2）降低胰岛素基因表达水平;（3）抑制胰岛素分泌;（4）促进β细胞凋亡等。本文主要针对活性氧的产生、氧化应激诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损等机制加以综述,以便进一步阐明2型糖尿病的发病机理。     

运动裨益心血管健康:从分子机制到临床应用

缺乏体力活动是心血管疾病的重要危险因素之一.运动能够显著改善心血管代谢和功能,降低多种危险因素,防治心血管疾病,且简单易行、身心愉悦.运动裨益心血管健康是一种全身系统性效应,其主要机制包括减轻氧化应激及慢性炎症状态,激活Akt-eNOS为主的"生存信号"改善心血管胰岛素敏感性和机体代谢,促进干细胞动员,增强自噬及心肌线...     

2型糖尿病的系统性血管保护治疗策略

在最新研究发现的系统性血管保护的优化治疗策略表明,血管损伤机制与胰岛素抵抗、糖尿病肾病及外周动脉疾病(PAD)的发病机理相关。胰岛素抵抗机制在血管损伤方面主要表现为大血管和微血管病变。系统性动脉硬化性疾病的及时诊断和干预是至关重要的。并且,治疗方面不仅仅是改善现有疾病状况,也应注意减少心血管事件的风险。这些努力有助于降低心血管事件的风险和死亡率。PAD的治疗包括药物治疗、血管内治疗和血管重建,以及运动疗法。经典治疗药物包括血管舒张剂,如贝前列素和抗血小板药物。值得注意的是,贝前列素除血管舒张活性外还有几个其他治疗作用,包括保护血管内皮、抗血小板和抗炎作用。最近的前期临床研究表明,贝前列素不仅通过其舒张血管活性改善四肢缺血,同时改善了影响血管内皮功能的胰岛素抵抗。贝列前素的应用,在早期疾病阶段维持血管内皮功能,减少血管事件的发生率,发挥其系统性血管保护作用。这样,贝列前素最终将有助于改善患者的生存质量并可能增加PAD患者的寿命。     

线粒体动力学在糖尿病心肌病中的作用及调节机制

心血管并发症是糖尿病患者死亡的首要原因。其中,糖尿病心肌病是排除了高血压、冠心病所致的心肌损伤后的一类特异性心肌病,其特征在于心肌细胞的代谢异常和心脏功能的逐渐衰退,临床表现为早期心肌舒张功能受损,晚期心肌收缩功能受损,最终发展为心力衰竭。线粒体是心肌细胞内提供能量的主要细胞器,线粒体动力学是指线粒体进行融合和分裂的动态过程,是线粒体质量控制的重要途径,线粒体动力学在维持线粒体稳态与心脏功能中起着至关重要的作用。调节线粒体分裂的蛋白主要是Drp1及其受体Fis1、MFF、MiD49和MiD51,执行线粒体外膜融合的蛋白为Mfn1/2,内膜融合蛋白为Opa1。本文综述了近期在糖尿病心肌病线粒体动力学方面的系列研究成果：1型与2型糖尿病心肌病的线粒体动力学失衡均表现为分裂增加与融合受阻,前者的分子机制主要是Drp1上调与Opa1下调,后者的分子机制主要为Drp1上调与Mfn1/2下调,线粒体分裂增加和融合受阻可导致线粒体功能障碍,促进糖尿病心肌病的发生、发展。中药单体安石榴苷、丹皮酚和内源性物质褪黑素等活性成分可通过抑制线粒体分裂或促进线粒体融合,改善线粒体功能,减轻糖尿病心肌病症状。本文...     

高强度间歇训练改善认知功能及其机制研究进展

高强度间歇训练(high-intensity interval training,HIIT)已被证明是一种省时、高效的运动策略。与传统的中、低强度有氧运动相比,它可以提供类似甚至更好的健康效益。近年来一些研究表明,HIIT可作为一种有前途的运动康复疗法来改善肥胖、糖尿病、中风、痴呆等疾病引起的认知功能受损。因此,本文综述了HIIT通过促进脑源性神经营养因子分泌、改善氧化应激和增强线粒体适应能力、增加脑乳酸水平及利用率等机制改善认知功能的研究进展,为其预防和/或改善疾病引起的认知功能受损及推广应用提供参考和理论依据。     

气体信号分子对心血管系统线粒体的作用

气体信号分子是由生物体内生成的、具有生物学效应的气态分子。目前已经发现一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)和硫化氢(H_2S) 3种气体信号分子。气体信号分子具有抗炎、抗氧化、抑制细胞凋亡、舒张血管、保护心脏等作用。线粒体在维持心肌细胞正常能量代谢中发挥重要作用,其功能紊乱会导致多种心血管系统疾病的发生。气体信号分子通过对线粒体的呼吸作用、线粒体的融合与分裂、线粒体自噬,以及活性氧生成等方面进行调控,介导线粒体功能,使心肌细胞维持正常生理功能。本文就3种气体信号分子对心血管系统线粒体的作用予以综述。     

胰岛素对糖尿病大鼠肝细胞氧化损伤的影响

利用四氧嘧啶建立糖尿病大鼠模型 ,研究了胰岛素对糖尿病大鼠肝细胞及线粒体氧化损伤的保护作用。结果表明 ,胰岛素 1U kg皮下注射 9d ,能明显降低肝组织谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、黄嘌呤氧化酶的活性 ,显著提高肝组织丙二醛的含量及肝线粒体O· -2 (活性氧自由基 )的生成量 ,显著提高抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶的活性 ,提高肝线粒体H+ ATPase的合成活力 ,从而使受损的肝细胞功能得到改善     

心衰合并肌少症的运动干预研究进展

心衰合并肌少症导致骨骼肌萎缩和功能衰退。运动干预是治疗心衰合并肌少症最有效且有充分临床证据的方法,有氧运动、高强度间歇运动和抗阻运动均可有效治疗心衰合并肌少症。运动干预通过调节骨骼肌蛋白质合成与降解失衡、抑制骨骼肌炎症与氧化应激、改善骨骼肌线粒体功能障碍和调节骨骼肌细胞因子的表达与分泌等途径改善心衰合并肌少症。本文对心衰合并肌少症的运动干预疗效和机制进行分析,旨在为心衰合并肌少症的运动干预方法及治疗靶点筛选提供有价值的参考。     

运动调控肠道菌群防治肌少症的作用与机制

肌少症是一种与年龄相关的骨骼肌质量、力量和功能丧失的衰老性综合征。肠道菌群及其代谢物在肌少症的发生发展中扮演重要角色，肠道菌群失调会导致骨骼肌炎性细胞因子表达上调、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍及加速肌细胞凋亡进而加快肌肉衰老。研究表明，运动能作为有效改善肠道菌群的非药物干预手段，会影响肠道微生物区系多样性(例如提高颤螺菌属和环状螺旋菌属的表达以及增加肠道菌群α、β多样性的相对丰度等),改善肠道菌群稳态。新近研究表明，运动能通过调节肠道菌群抑制炎症反应、维持肌肉蛋白质合成代谢、改善线粒体功能障碍和改善胰岛素敏感性等途径在肌少症的防治中发挥有益效应。该文详细阐述了肠道菌群对肌少症中的诊疗作用及其机制，并围绕不同运动形式对肠道菌群的影响，以及以肠道菌群为靶点进行运动干预防治肌少症的生物学机制进行深入探讨，旨在为肌少症疾病的防治提供科学依据。     

钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂在糖尿病肾病中的作用机制及临床意义

利用钠-葡萄糖共转运体-2 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT-2)抑制剂治疗糖尿病和糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)成为近年来糖尿病领域的研究热点,与传统降糖药相比,SGLT-2抑制剂具有多种独特优势,其肾脏和心血管保护作用最为突出。SGLT-2抑制剂肾脏保护机制主要包括改善肾小球高滤过、降低血尿酸水平、抑制肾小管增生肥大和肾间质纤维化、调节肾内肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)功能等;其心血管保护机制主要包括降低血压、缓解血糖波动、改善胰岛素敏感性,以及改善机体能量代谢和脂肪分布等。SGLT-2抑制剂使用中可能存在的不良反应包括生殖道感染和急性肾损伤等,这些问题也需得到足够重视和关注以保障SGLT-2抑制剂临床使用的安全性。     

胰岛素与心血管保护:从基础到临床

胰岛素是经典的代谢调节激素,新近研究表明胰岛素除调节代谢外,还可直接激活细胞"生存信号",发挥心血管保护作用,提示糖尿病与心血管病之间有内在联系;胰岛素抵抗致该保护机制受损是糖尿病促发心血管疾病的一个重要机制。结合本研究组在此方面的工作,本文简要综述代谢相关心血管病发病机制及胰岛素在心血管保护方面的研究进展。