p53在诱导性多潜能干细胞向肿瘤细胞转化中的作用

p53基因是抑制肿瘤形成的抑癌基因,p53通过阻断细胞周期、诱导衰老细胞凋亡和修复受损的DNA从而抑制肿瘤的形成。而突变的p53则具有相反的功能,被认为是促进细胞重编程的关键。这些发现表明p53在去分化过程中具有重要的作用,而肿瘤的形成与细胞重编程存在高度的相似性,所以探讨p53与诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPSC)和肿瘤形成之间的联系具有一定的意义。     

多糖调控p53信号网络研究进展

肿瘤抑制基因p53是目前研究最广泛和系统的抑癌基因之一。p53与其上、下游基因形成复杂的信号网络来发挥功能。p53基因的突变或缺失与多种人类恶性肿瘤的发生、发展密切相关,所以p53基因是目前多种抗肿瘤药物开发的靶点。多糖由于其低毒和抗肿瘤效果成为生物大分子抗肿瘤的研究热点。目前认为,多糖在体内外抗肿瘤机制有两方面:一是通过增强机体免疫力以抑制肿瘤增殖,另一则是激活胞内信号通路,调控肿瘤相关基因表达,诱导肿瘤细胞衰老、细胞周期阻滞与凋亡达到对肿瘤细胞的抑制作用。该文综述了近些年多糖通过调控p53信号网络来发挥其抗肿瘤及抗衰老等作用,为多糖的开发与利用提供参考依据。     

DMBA、垂体移植诱发性乳腺瘤内172^Arg—Leu突变型p53的特性及其与基因重排和扩增关系的研究

p53最早发现于SV40转化的细胞系,后来几乎在不同类型的细胞内均检测到这种蛋白质。野生型P58是一种有效的肿瘤抑制因子,但突变体p53可与ras－肿瘤原因协同转化体外的腺代细胞,而且在肿瘤发生时常伴随着p53基因的突变。乳腺瘤内,p53基因的突变率为40％,并可见到某些肿瘤基因参与癌症的形成过程,暗示p53基因结构和功能和改变可能与这些基因的重排和扩增有关。本实验选择4种不同年龄的172^Arg-Leu突变型p53转基因小鼠为受试动物,将同系动物的垂体腺植入小鼠的肾脏后,再以致癌剂DMBA处理,以使动物乳腺内的p53基因表达和诱导小鼠乳腺癌形成。从乳腺癌小鼠分别摘取乳腺组织,提取DNA和RNA,以H－ras、PCNA、CylinD1、p53基因的DNA片段作为特异性核酸探针,进行Southerm Blotting和Northern Blotting分析,以检测在突变体P53表达的情况下,PCNA、H-ras、CyinDl等基因在体内的变化规律,实验发现,在4组不同的受试动物中,其乳腺癌细胞的PCNA和H－ras两种基因发生了基因重排,特征是其DNA标本中分别出现了一条很强的额外杂交带,但对照动物乳腺该类基因以及被检测的肿瘤基因中均未发现结构上有任何改变。这表明,仅管内源性p53和突变体p53的高效表达抑制或延缓肿瘤的发生,但不能从根本上阻止PCNA和H－ras基因的重排。肿瘤基因的拷贝数及其表达的定量测定结果证明,虽然CyclinDl和H-ras基因在所有检测的小鼠癌组织和正常乳腺细胞均有扩增,但扩增的量极低,很难构为成肿瘤形成的主要因素。其他基因,如：MDM、PCNA等,也未见到明显改变。由于p53基因在转化细胞和肿瘤组织内的存在方式与基因扩增密切相关,乳腺癌小鼠体内的突变型p53的高效表达可能对基因扩增起到了抑制作用。最终,在一定程度上推迟了转基因小鼠的肿瘤形成过程。此外,致癌剂DMBA可诱发小鼠乳腺癌形成。其主要机制是使H－ras基因的第61位密码子发生突变。本实验证明,DMBA虽使垂体移植转基因小鼠发生了乳腺癌,但其作用点并非常见的第61位密码子,而是使H－ras基因发生重排,并使PCNA基因结构也发生同样变化。这种现象不仅是DMBA致癌方式上的新发现,而且表明该致癌剂的这种生物学效应可能与突变体p53的功能有关。     

p53家族新成员：p51

p53是一种广谱的肿瘤抑制基因,其新家族成员p51具有同p53相似的DNA结合特笥和相似的功能,同样可以转录激活p53基因的内源性靶分子,如细胞周期抑制基因p21、导致细胞凋亡和生长受抑。本文阐述了它的研究进展。     

突变型p53与其合成致死基因的研究进展

恶性肿瘤的靶向治疗已经成为现阶段肿瘤治疗的热点。随着人们对癌基因认知的加深,借助合成致死的方法靶向治疗肿瘤已成为针对肿瘤特异性治疗的新策略。p53基因突变在肿瘤的形成和发展过程中具有重要作用。因此,了解肿瘤中与突变型p53基因有合成致死关系的靶基因的作用方式,有助于指导由突变型p53基因诱发肿瘤的个性化治疗。与突变型p53基因具有合成致死关系的靶基因可分为细胞周期调控基因和细胞非周期调控基因,文章综述了这两类靶基因与突变型p53基因如何构成合成致死作用以及此作用的现实意义。     

p53基因及其功能研究进展

p53基因是一种肿瘤抑制基因,野生型p53对细胞周期和细胞凋亡起重要作用。其编码的蛋白P53相对分子质量为53×103,可刺激Cipt基因产生相对分子质量为21×103的蛋白,该蛋白可以抑制促使细胞通过细胞周期进入有丝分裂的酶的活性,进而抑制细胞生长表达而调控细胞生长,对于预防和治疗胆管癌、肝癌、胃癌等疾病有重要作用。我们在此简要阐述国内外对p53基因及其编码产物的结构、作用机制、检测、功能等方面的研究进展。     

p53/miR-34a调控网络在肿瘤中的作用

MicroRNA是重要的调控分子,长约22 nt,属于非编码RNA,对肿瘤的发生和发展起着重要的作用。miR-34a是研究比较清楚的microRNA,目前认为是重要的抑癌micro RNA。p53是一个重要的抑癌基因。p53与miR-34a形成的正反馈调控网络具有抑制肿瘤细胞生长、转移及抑制肿瘤干细胞的功能。现综述p53/miR-34a调控网络研究的最新进展,并探讨其在肿瘤诊断及治疗中的应用。     

p63基因的结构与功能

p63基因是肿瘤抑制基因p53家族成员之一,与p53基因表现出高度同源性.较之p53基因,p63基因更为复杂.p63的两个不同启动子和多种内含子剪接方式,导致p63基因编码产生多种亚型P63蛋白.这些P63亚型蛋白,在不同的组织不同的发育阶段发挥不同的生物学功能.本文就p63基因结构、p63在细胞周期和凋亡中的作用,以及在表皮发育中的功能等方面的研究进展作一概述.     

肝癌细胞HepG2中p53调控miRNA-3661的生物信息分析与功能验证

对已在前期实验中通过Dox诱导肝癌细胞HepG2 DNA损伤发现的受p53调控的hsa-miR-3661进行生物信息学分析,并通过分子生物学实验对其功能进行了验证,为miR-3661在肝肿瘤中的调控机制的研究提供理论基础。获取miR-3661结构与序列信息;预测靶基因,使用DAVID进行miRNA靶基因功能富集分析;分析miR-3661的p53结合位点,通过基因间的相互作用构建调控网络;进行细胞增殖实验验证miR-3661抑制肿瘤功能。结果表明,miR-3661序列保守,启动子区存在p53结合位点,暗示p53与hsa-miR-3661存在直接调控;预测靶基因1 009个,369个显著富集于细胞周期调控、细胞增殖、细胞凋亡等肿瘤相关生物学过程(P0.05),主要参与了癌症信号通路、MAPK信号通路与Erb B信号通路(P0.05);通过268组基因间的相互作用数据构建了p53、hsa-miR-3661和靶基因的调控网络,从系统生物学角度分析了参与多个肿瘤生物进程的关键靶基因;在实验中证实过表达miR-3661可以显著抑制肝癌细胞HepG2的增殖过程(P-value=0.001 46)。miR-3661受p53直接调控,其靶基因显著富集于多种肿瘤相关生物进程与信号通路,过表达miR-3661可显著抑制肝癌细胞增殖。     

p53在乳腺癌中的作用

乳腺癌是一种世界范围内女性发病率较高的肿瘤之一,至今为止对其的诊断、病理机制、治疗及预后已有一定的了解.一部分科学家的对乳腺癌的研究主要集中在p53在其发病机理、治疗、预后中的作用的探讨.p53是目前被广泛关注的肿瘤抑制基因,它所编码的转录蛋白因子主要调节一系列与细胞周期抑制、衰老、凋亡、DNA的修复、新血管生成的反应相关的基因.主要就近几年对乳腺癌的研究中,p53基因在乳腺癌中的作用机制的进一步研究,p53做为分子标记在诊断和预后的意义,它的突变和等位基因的性质,以及以p53为基础的各种治疗手段中其与药物及其他基因最新的作用机制进行初步的阐述.     

p53与细胞死亡

p53是一种重要的肿瘤抑制因子,是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的分子之一。超过50%的人类肿瘤含有p53基因突变。因此,p53是肿瘤治疗中的重要分子靶点。p53依赖的细胞凋亡是其抑制肿瘤的重要机制之一。然而,最近研究发现,p53不仅参与细胞凋亡,还与程序性细胞坏死、细胞自噬以及铁诱导的细胞死亡等细胞死亡途径相关。促使肿瘤细胞死亡是肿瘤治疗的重要目标。因此,进一步了解p53与细胞死亡之间的关系,将有助于探索以p53为靶点的肿瘤治疗和p53相关肿瘤细胞耐药机制。     

靶向p53信号通路在癌症治疗中的作用

作为一种肿瘤抑制因子,p53可协调多种反应,包括细胞周期阻滞、DNA修复、抗氧化作用、抗血管生成作用、自噬、衰老和凋亡等。p53主要通过调节其靶基因的转录发挥其肿瘤抑制功能,但p53是癌症中最常见的突变基因之一,当p53发生突变时,就会导致其功能丧失进而导致肿瘤细胞生长。p53已成为癌症治疗中最重要和最有吸引力的药物靶点之一,因此以p53为靶点产生了许多癌症治疗方式。本文回顾了靶向p53信号通路在基因治疗、靶向治疗以及免疫治疗中的研究,以期为了解靶向p53的研究提供新思路。     

p16^INK4失活与肿瘤的发生

p16~(INK4)位于人类染色体9p2.1,其编码的蛋白为细胞周期蛋白依赖激酶4(CDK4)的抑制因子,直接调控细胞增殖周期。至今已在许多肿瘤发现有p16~(INK4)的缺失或失活,p16~(INK4)是一种多肿瘤抑制基因(Munltiple Tumor Sup-pressor Ⅰ,MTS_1),在不少肿瘤中其缺失或失活高达80％,是一种可以与p53基因相匹敌的肿瘤抑制基因。     

抗癌基因──p53和Rb基因甲基化的研究进展

介绍p53和Rb基因甲基比研究的最新进展.CpG序列是DNA甲基化和基因突变的频发位点.p53和Rb基因的CpG序列易发生甲基化.其高度甲基化可能与基因功能失活有关,从而丧失抑制细胞增殖的功能,可能为肿瘤等发生的重要原因之一.     

抑癌基因p53与肿瘤研究的最新进展

p53基因是迄今为止已发现的与人类肿瘤发生相关性最高的抑癌基因,其主要生物学功能是通过调控DNA修复、细胞周期停滞和诱导细胞凋亡,维持基因组和细胞稳定,抑制肿瘤生长;肿瘤血管再生、微小RNA（microRNA,miRNA）及肿瘤干细胞是近几年来肿瘤发生机理研究领域的热点,本文综述了p53基因在肿瘤血管再生、miRNA、肿瘤干细胞中作用的最新研究进展及其在肿瘤治疗中的应用。     

调控p53蛋白的转录因子

肿瘤抑制因子p53被称为"分子警察",它在维持细胞正常生长及抑制恶性增殖过程中起重要作用。p53的表达水平受多种因素影响,其中转录水平的调控是基因发挥功能的一个重要步骤。因此,针对调控p53蛋白的转录因子这一环节阐明p53发挥功能的分子机理,有望为肿瘤治疗、预防和新药研发提供新的靶标。本文着重对调控p53蛋白的转录因子进行综述。     

p53在肿瘤发生过程中的功能研究及进展

p53是迄今为止细胞中最为重要的肿瘤抑制因子之一.p53能够响应细胞内外众多的信号刺激,通过抑制细胞生长、诱导细胞凋亡、促进DNA损伤修复等过程抑制肿瘤的发生发展.近年来发现p53在细胞自噬、细胞代谢,尤其在葡萄糖代谢中也发挥重要作用.p53在超过1/2的人类肿瘤中,发生缺失或突变,提示p53突变和肿瘤发生是紧密相关的.本文将主要结合本研究组近十年来围绕p53所开展的相关研究,从p53自身稳定性的调控机制、p53与肿瘤发生、p53与细胞代谢以及p53调控非编码RNA方面进行简要综述,并展望p53研究的新方向.     

肿瘤抑制因子p53功能及其抗病毒作用研究进展

肿瘤抑制因子p53 作为基因组的守护者,能通过细胞周期调控和促进细胞凋亡而阻止癌细胞及机体肿瘤的发生,p53还能参与DNA损伤修复、调节机体代谢及调节繁殖生育等功能。除此以外,近年来研究发现,p53能通过促进病毒感染的细胞凋亡而起到抗病毒作用以及p53受IFN的调控和p53作为转录调控因子还能直接转录激活IRF9、IRF5、ISG15和TLR3等抗病毒基因,从而确定了p53在抗病毒反应中起到重要作用。这表明p53可能参与先天性免疫、获得性免疫及炎症反应而起到抗病毒的作用。     

miR-34家族——-肿瘤抑制蛋白p53高度相关microRNA

若干微小RNA(microRNA, miRNA)与肿瘤抑制蛋白p53高度相关, 其中miR-34家族最具代表性。一方面p53可通过对miR-34家族的调控实现对多个原癌基因如Bcl-2、c-myc以及细胞因子如cyclinE2、cyclinD1和c-Met的抑制, 进而发挥抑癌作用; 另一方面miR-34家族也可以通过抑制沉默信息调节子SIRTI来进一步增强p53的活性。p53与miR-34家族之间形成的正反馈调节网络对抑制肿瘤的发生发展及恶化均起着重要的作用。文章对p53高度相关的miR-34家族在肿瘤发生发展及治疗的最新进展作一论述。