胆汁酸对代谢性疾病的调控

胆汁酸作为一种信号分子通过激活肝、肠道和外周组织中的胆汁酸受体影响体内葡萄糖和脂质的代谢平衡,对于调节肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病具有非常重要的意义。胆汁酸与相应核受体,如法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)和Takeda G蛋白偶联受体5 (Takeda G protein-coupled receptor 5,TGR5)的相互作用影响了这些代谢性疾病。FXR主要通过影响胆汁酸的合成及转运对非酒精性脂肪肝发挥作用,TGR5则是间接增加褐色脂肪组织中的生热作用,改善肥胖和2型糖尿病。这些调控机制的研究是非常必要的。本文综述了胆汁酸代谢及其对代谢性疾病调控的分子机制的研究进展,以期为科研工作者提供一定的参考。     

运动调控FGF21在改善肥胖相关代谢性疾病中的作用

肥胖是糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等慢性代谢性疾病发生发展的重要风险因素。运动可以改善肥胖,对相关代谢性疾病的预防与康复具有积极作用。成纤维细胞生长因子21 (fibroblast growth factor 21,FGF21)是一种对机体能量稳态、糖脂代谢有积极调控作用的内分泌因子,是代谢性疾病预防和治疗的有效靶点之一。FGF21抵抗是机体对FGF21反应性减弱的现象,表现为靶组织生物学效应降低,机体FGF21代偿性合成增加。这可能是由FGF21受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)和β-klotho蛋白(β-klotho,KLB)表达减少或敏感性降低所致。肥胖患者常出现FGF21抵抗,改善FGF21抵抗是治疗肥胖及相关代谢性疾病的新思路。运动不仅可以增加部分组织FGF21表达量,还可以刺激FGFRs与KLB的表达来敏化FGF21的作用,改善FGF21抵抗。     

PPAR家族及其与代谢综合征的关系

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)是配体激活的转录因子核受体超家族成员之一。目前已知有三种亚型：PPARα、-β／δ和-γ。它们在脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症和血压调节中起着关键作用,因而近年来倍受关注。越来越多的研究表明,PPARs与代谢综合征,包括胰岛素抵抗、糖耐量受损、2型糖尿病、肥胖、高脂血症、高血压病、动脉粥样硬化和蛋白尿之间存在因果关系。重要的是,PPARα的激动剂如贝丁酸类降脂药(Fibrate)和PPARγ的激动剂如噻唑烷二酮(Thiazolidinedione,TZD)均已被证实有改善代谢综合征的作用。此外,三种PPAR亚型在2型糖尿病及糖尿病肾病的发展中均有重要作用。不断增加的证据提示,PPARs有可能成为代谢综合征及其相关并发症的潜在治疗靶点。本文将就PPARs的生物学活性、配体选择性和生理学功能作一综述,并对其在代谢综合征发病机制中的作用和PPAR配体对2型糖尿病的治疗效用进行重点讨论。     

中链脂肪酸受体GPR84对小鼠糖脂代谢的影响

目前,全球肥胖及肥胖引发的并发症如2型糖尿病、心血管疾病等患病率呈上升趋势,并逐渐成为一个重大的公共卫生问题.与肥胖相关疾病的发病机制是由多种因素共同作用的结果,游离脂肪酸受体在其中就扮演着重要角色.G蛋白偶联受体84(GPR84)是中链脂肪酸(C9-C14)受体,其在糖脂代谢方面的功能尚不清楚.因此,探究中链脂肪酸受体GPR84在小鼠糖脂代谢方面的作用,具有重要意义.本文利用高脂饲料在GPR84野生型(WT)和基因敲除型(GPR84~(-/-))小鼠中诱导肥胖模型.研究发现,在常规饲料(normal chow,NC)喂养组和高脂饲料(high-fat diet,HFD)喂养组,与WT小鼠相比,GPR84~(-/-)小鼠在体重、摄食量、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性、空腹血糖值、血清中胰岛素含量、组织器官重量、脂质合成与脂肪酸氧化、白色脂肪形成方面无显著性差异;在血脂水平,GPR84~(-/-)小鼠与WT小鼠相比,甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇无显著性差异;但是在高脂饲料喂养组,GPR84~(-/-)小鼠总胆固醇浓度显著性降低.同时,我们发现,在HFD组,与WT小鼠相比,GPR84~(-/-)小鼠肝脏中B类Ⅰ型清道夫受体表达显著上调.综上所述,中链脂肪酸受体GPR84在高脂诱导的肥胖模型中不影响小鼠糖脂代谢,但可能在由高胆固醇引起的高胆固醇血症发挥一定的功能.     

视黄酸相关孤儿核受体RORα在脂质代谢调控中的作用

核受体是一类配体依赖的转录因子超家族。视黄酸相关孤儿核受体(retinoid-related orphan nuclear receptors,RORs)由于在基因序列上与视黄酸受体(retinoic acid receptor,RAR)和类维甲酸X受体(retinoid X receptor,RXR)相似而得名。近年来研究陆续发现,核受体RORα不仅在一些代谢组织中表达,而且在脂质代谢,以及动脉粥样硬化的发生发展中扮演关键角色。因此,深入了解RORα与脂质代谢的关系,将为肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化等疾病提供新的治疗靶点。     

儿童肥胖与代谢综合征相关性的研究进展

近年来,儿童肥胖的检出率呈逐年增长趋势,代谢综合征是以糖代谢异常、血脂异常、高血压、中心性肥胖等集聚于一体的症候群。儿童肥胖是儿童代谢综合征发生的中心因素,严重影响儿童的身心健康,应及早诊断及治疗,而控制儿童肥胖的发生和发展是预防代谢综合征,降低成人心血管疾病、糖尿病等发病率的重要因素。治疗上重在预防,建议合理饮食、加强锻炼,阻止儿童肥胖及代谢综合征的流行与发展。本文针对儿童肥胖与代谢综合征相关性的研究进展进行综述,并提出进一步研究的设想。     

瘦素受体基因敲除SD大鼠的表型及病理观察

目的观察CRISPR/Cas9技术建立的肥胖、代谢综合征和糖尿病前期特征的瘦素受体基因敲除大鼠模型的多种参数,为代谢性疾病的分子机制研究和新药研发提供更为理想的动物模型。方法1)定期测定Lepr^-/-大鼠的体重、摄食量、随机血糖和空腹血糖;葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验;血清血脂参数;2)观察14周和18周Lepr^-/-大鼠主要脏器的病理学改变;3)观察脏器脂质沉积情况。结果Lepr^-/-大鼠表现明显肥胖、高摄食量、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗和血脂异常;14周和18周出现胰岛增生和心脏肌细胞肥大、脂肪肝、肥胖相关性肾病;肝细胞、肾小管上皮细胞和骨骼肌纤维内脂质沉积。结论Lepr^-/-大鼠是代谢性疾病的病因研究和新药研发的理想动物模型。     

慢性代谢性疾病的环境与遗传交互作用以及早期预防

随着我国经济的发展和营养与生活方式的迅速变迁,近年来我国居民肥胖、2型糖尿病等慢性代谢性疾病患病率激增,已成为影响国民健康最主要的威胁。有研究显示:与白种人相比,亚洲人具有较高的2型糖尿病遗传易感性,这可能与"代谢性肥胖"表型和遭遇营养转型中的"致肥胖环境"有关。大量的研究结果表明,此类慢性代谢性疾病是遗传和环境因素交互作用的结果。随着全基因组关联研究开展,目前已发现了20多个肥胖和2型糖尿病易感基因,不仅揭示了不同种族人群在基因结构和效应值方面存在着差异,但同时也发现遗传方面的差异仍无法完全解释东西方人在发病风险方面的不同。膳食、生活方式等环境因素仍被认为是2型糖尿病发病中的重要决定因素。在全基因组关联研究后时代,国际上的研究将更加强调基因—基因、基因—环境、基因—表型之间的交互作用对代谢性疾病的影响和相关的机制。事实上,有研究表明,各种基因多态性、炎性因子和脂肪细胞因子等都可能成为早期诊断的生物标记物,而通过改变膳食和生活方式则是目前国际公认的预防和控制慢性代谢性疾病最有效的方法。然而,我国尤为缺乏在大规模前瞻性流行病学研究中对导致慢性代谢性疾病流行的主要遗传和环境因素,以及基因—环境相互作用对健康的影响方面的系统的研究。而这类研究将为建立适用于中国人群遗传和表型特征的早期诊断生物标记物和有效预防干预策略奠定基础。     

PKA参与瘦素敏感度调控

<正>瘦素(leptin)主要由白色脂肪细胞(white adipocytes)分泌,其受体位于下丘脑、皮层、海马、中脑等脑区;因而,瘦素以中枢调节的形式,对机体能量平衡与代谢稳态等功能发挥重要调控作用。目前,瘦素敏感度降低引发的"瘦素抵抗"(leptin resistance)被认为是肥胖与二型糖尿病的重要病因。最新的一项研究揭示,蛋白激酶A(cA MP-dependent protein kinase-A,PKA),在下丘脑代谢调控神经元,参与调节瘦素敏感度。     

肝X受体的研究进展

肝X受体(liver X receptors, LXRs)作为一种氧化型固醇激活的核受体,调控胆固醇代谢过程中一些关键基因的表达,是机体的胆固醇代谢感受器.另外,LXRs还参与调节机体其他生理活动,包括脂肪形成、糖代谢、巨噬细胞的天然免疫和炎症反应等.因此,LXRs有望作为治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症、2型糖尿病等的药物靶点.     

Faecalibacterium prausnitzii与人类疾病关系的研究进展

Faecalibacterium prausnitzii(F.prausnitzii)是定植于哺乳动物胃肠道中的共生菌,同时也是健康成人肠道菌群中最丰富的细菌之一。本研究主要对F.prausnitzii与人体代谢性疾病如肥胖、糖尿病及宿主的消化道疾病如炎症性疾病、结肠癌等疾病的相关研究现状进行综述,着重讨论了F.prausnitzii作为潜在益生菌在肠道疾病中的重要作用,进而通过使用益生菌或者改变肠道内F.prausnitzii的数量达到预防或治疗肥胖、糖尿病及肠道疾病的目的。     

肥胖与代谢综合征——中国之现状

目的 复习肥胖的定义、危害、诊断及治疗原则,回顾近年来有关代谢综合征的新进展,并根据作1996年全国糖尿病流行病学资料,对我国南、北方体重、腰臀比、血压及糖耐量损害(IGT)和糖尿病发生率进行比较。方法 利用自然人群,采取分层随机抽样方法,直接测口服葡萄糖耐量实验(OGTT)服糖后2小时血糖。结果 北方受试的平均体质指数(BMI)、腰臀比、收缩压／舒张压略高于南方,糖尿病患病率有较高的趋势,但缺乏统计学意义,然而南方受试腰围随年龄增加的趋势较为明显,IGT的发生率高于北方受试。结论 我国肥胖、糖耐量损害及糖尿病患较1980年及1990年显增多。阳性家族史、年龄、受教育程度、体力活动量、体质指数、腰臀比及吸烟指数是糖尿病及糖耐量损害的危险因子。其中年龄40岁、具有糖尿病家族史、体质指数25以上及腰臀比0．9以上人群糖尿病及糖耐量损害患病率剧增。     

精神类疾病与肥胖的关系：催产素的作用机制

催产素(OT)在中枢神经系统中发挥重要的调节功能。催产素不仅可以调节人和动物的社会行为,它还通过瘦素诱导的信号通路调控食欲和脂肪代谢;催产素分泌失调可同时引发精神类疾病和代谢类疾病。催产素已经被应用于精神类疾病以及肥胖、糖尿病等代谢类疾病的研究和临床治疗中,进一步研究催产素的功能是揭示这些疾病作用机制的重要途径。     

FGF21的代谢调控及临床应用

成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)是一种新型的参与代谢调控的关键分子,对降低体重和增加机体胰岛素敏感性具有十分显著的作用。大量的临床前和临床研究结果显示,FGF21是治疗肥胖和2型糖尿病潜在的药物靶点,该文从肝脏、脂肪和神经系统等组织入手,对FGF21调控代谢的分子作用机制及临床研究进展作一综述。     

LXR对胆固醇稳态影响的研究进展

胆固醇是细胞膜的重要组成部分,构成生命的基本分子之一,也是胆汁酸和类固醇激素合成的底物,其代谢平衡受到诸多因素的精密调节.虽然胆固醇是细胞和人体生理功能所必需的,但血清总胆固醇增高可导致2型糖尿病、高胆固醇血症以及动脉粥样硬化等疾病.肝X受体(LXR)是一种重要的细胞核受体,是配体依赖的转录因子,包含LXRα和LXRβ两种亚型,LXRα在肝脏、小肠、巨噬细胞、脂肪组织中均有表达,而LXRβ有着广泛的表达.LXR与视黄醇类X受体结合后,形成异二聚体,刺激靶基因的表达.激活的LXR通过调节肠道对饮食胆固醇的吸收、肝脏对胆固醇的合成和降解以及胆汁酸的代谢,控制着胆固醇稳态.此外,LXR还参与调节脂肪形成、糖代谢、巨噬细胞的天然免疫和炎症反应等生理活动.因此,LXRs有望成为治疗动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏等疾病的药物靶点.     

PGC-1α的功能与代谢病

过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α(α subunit of peroxisome proliferators activated receptor γ coactivator 1,PGC-1α)是过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1 (PGC 1)的成员之一. PGC-1α是与能量代谢 关系密切的1个转录辅助活化因子,在线粒体合成、调节适应性产热、骨骼肌纤维类型转换等过程中发挥重要作用.同时,还 参与到糖代谢、脂代谢中,已成为治疗糖尿病、肥胖等代谢疾病的新靶点.近年来还发现, PGC-1α对治疗癌症发生及神经 变性疾病有一定作用.本文主要从PGC-1α调节适应性产热、促进线粒体合成、在骨骼肌中调节纤维类型转换及葡萄糖代谢 等方面对其生理功能进行阐述,并对 PGC-1α与相关代谢疾病的关系进行了总结.     

雄激素及其受体在肥胖、肥胖相关疾病及糖脂代谢紊乱中的作用

雄激素在肥胖及肥胖相关疾病如糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、高血压、心血管疾病等的发生及肥胖的糖脂代谢紊乱中的作用受到越来越多的关注。雄激素的作用主要通过雄激素受体(androgen receptor,AR)介导,AR属于核受体超家族成员,在骨骼肌、肝脏、脂肪、脑等组织中均有分布和表达。低水平的睾酮和AR功能缺失能促进肥胖及其相关疾病的发生,诱导糖脂代谢的紊乱。睾酮/AR能调控几乎所有与糖脂代谢、肥胖相关疾病发生有关的途径,包括糖脂代谢关键酶和关键蛋白、核转录因子(PPARγ、LXRα、FoxO1)、炎症反应、下丘脑的瘦素敏感性、脂肪细胞的增殖和分化、线粒体功能和血管内皮细胞功能。此外,与男性不同,高水平雄激素的女性可出现肥胖及糖脂代谢的紊乱,其机制还不清楚。本文主要就雄激素和AR在男性肥胖及其相关疾病的发生以及糖脂代谢紊乱中的作用及机制作一综述。     

脂肪因子与代谢综合征关系的研究进展

代谢综合症是一系列代谢和心血管功能失调的临床特征,包括中心性肥胖、高血压、血脂异常、高血糖及胰岛素抵抗等,其发病机制及如何预防及控制代谢综合症正日益成为目前的学术热点。目前已经公认,脂肪不仅是能量存储器官,也是一个重要的内分泌器官。脂肪组织分泌的生物活性分子被称为脂肪因子。近年来的研究表明,脂肪因子广泛参与肥胖、2型糖尿病、高血压病及心血管疾病等一系列代谢相关性疾病的病理生理过程。脂肪因子能通过介导一系列的信号转导通路,并广泛参与机体复杂的代谢平衡网络的调节。脂肪因子的失衡能导致机体发生对胰岛素敏感性改变等一系列的生物学反应,从而在肥胖和代谢综合症的病理过程中发挥重要的作用。本文综述了脂肪因子与代谢综合征的关系的研究进展。     

肠道菌群在代谢手术改善肥胖代谢性疾病中的研究进展

肥胖不仅是体内脂肪细胞的增加,而且是机体代谢状态的异常改变,导致肥胖患者出现2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、心血管疾病和多囊卵巢综合征等代谢紊乱性疾病。代谢手术在减重的同时,能够治疗和缓解由肥胖导致的相关疾病。对代谢手术改善肥胖及其合并症的机制研究发现,肠道微生物在术后显著改变,这促使肠道菌群及其代谢产物（短链脂肪酸和胆汁酸）等成为代谢手术改善代谢效应机制研究的热点。随着粪菌移植和口服益生菌治疗肥胖及其合并症的报道,进一步验证了肠道菌群在改善肥胖及其相关并发症中发挥有益作用。本综述将总结肠道菌群在代谢手术领域中的最新研究进展。     

GPR50在肥胖及相关疾病中的作用研究进展

G蛋白偶联受体家族(GPCRs)是真核细胞膜表面最大的一类膜蛋白受体,能够被细胞外的多肽、糖类、脂类、离子、生物胺等激活,被认为参与了80%以上的细胞信号转导过程,是细胞信号转导中重要的蛋白质。GPCRs广泛参与生殖、发育、内分泌以及代谢等多种生理过程,同时与免疫性疾病、中枢神经系统疾病、糖尿病、心脏病、癌症等疾病的发生、发展密切相关。GPR50是GPCR的A家族成员,其氨基酸序列与褪黑素受体MT1和MT2有45%相同,目前仍是孤儿受体,其功能尚不明确,相关已发表的研究论文也不足百篇。任培根课题组近期的研究发现,孤儿受体GPR50在肥胖小鼠和正常小鼠的脂肪组织中表达差异显著,提示GPR50这一被认为主要在大脑中表达的GPCR在肥胖过程中可能具有潜在作用。该文将根据已有文献调研,从GPR50与褪黑素异二聚化、瘦素信号通路调节、脂质代谢调节等三方面阐述其在肥胖及相关疾病中的作用,为解析GPR50的生物学作用及其去孤儿化寻找思路。