肠道和呼吸道菌群与肺部疾病的研究新进展

宿主微生物群落对机体局部以及系统免疫的影响已逐渐引起人们的关注,目前发现局部的微生物群落能够对机体远端部位的免疫能力造成影响。肠道和呼吸道菌群稳态对机体免疫系统发育以及抗病原微生物感染至关重要,肠道和呼吸道菌群失衡与炎症性疾病、代谢性疾病以及过敏性疾病密切相关。肠道和呼吸道菌群失衡会通过"肠—肺轴"的相互作用,引起免疫系统改变与急性、慢性肺部疾病的发生。在这篇综述中,我们对肠道微生物和呼吸道微生物在肠-肺轴中发挥作用的研究进展作一总结,并对从微生物角度进行疾病治疗干预的可能性进行分析。     

合成生物学在改善肠道健康状态中的应用与展望

合成生物学是一个新兴的研究领域,它是指新的人工生物路径、有机体或装置的设计和构建,或者对自然生物系统进行重新设计。利用合成生物学改造肠道微生物中的共生细菌,使其实现对肠道菌群或肠道细胞状态的靶向调控,可以有效的改善宿主的肠道健康状态。由于该方法可塑性较强,可调控的靶标范围广泛、调控针对性强,副作用少,因此已逐步应用于肠道疾病的治疗中。综述了合成生物学在杀死肠道致病菌,维持肠道菌群平衡,协助肠道代谢营养物质,改善代谢疾病,诊断肠道疾病,定位肿瘤组织及调节肠道免疫系统等方面的研究进展,分析了现阶段合成生物学用于改善肠道健康状态中的优势和存在的问题,并在此基础上提出了"应用合成生物学建立人体肠道健康调控的新型功能性益生菌系统,实现对肠道健康的个性化医疗"的技术路线和管理体系。     

人体微生物与人类健康及生理机制

近年来,肠道微生物与机体健康之间关系的研究越来越受关注。研究发现,肠道微生物对身体免疫系统的调节、食物的消化、药物的代谢,以及很多疾病的发生与治疗都密切相关。事实上,微生物不仅仅在肠道中大量存在,而且在皮肤、眼睛、口腔、子宫等身体其他部位也存在,且具备丰富的多样性;不同部位微生物与疾病的发生及其生理机制也不同。目前对于这些人体微生物的生物学功能以及紊乱导致的疾病尚未有系统的总结。文章对肠道、皮肤、眼睛、口腔、子宫在宿主健康和生理代谢活动方面进行综述,为相关疾病的预防和治疗提供参考。     

肠道微生物组与宿主的表观遗传修饰

高通量测序技术已经增加了人们对肠道微生物组和表观遗传学修饰的理解,将肠道微生物组和宿主表观遗传学修饰紧密联系起来,阐明了很多疾病的发生过程如免疫、代谢、心血管疾病甚至是癌症。肠道微生物组与宿主具有相互作用,与人体密不可分,相辅相成。肠道微生物组的生态失调可能诱导疾病的发生并能调控宿主表观遗传学修饰。宿主表观遗传学调控和肠道微生物组(或其代谢产物)变化的相互关系在很多疾病中都有报道。因此,肠道微生物组可作为某些疾病的诊断标记,健康肠道微生物组的移植会逆转这种微生态失调,可作为一种有效的治疗策略。本文主要探讨了肠道微生物组直接调控宿主表观修饰和通过小分子生物活性物质和其他酶辅因子间接影响表观修饰,以及基于肠道微生物组调控宿主表观修饰的诊断和治疗应用等。     

肠道微生物在肝细胞癌发生发展中的作用机制及其作为诊断指标的可行性

尽管肝细胞癌和肠道微生物群落之间的关系已得到实验和临床证实,但目前这些关系在指导临床诊断和治疗上的应用仍十分罕见。本文就肠道微生物群落与肝细胞癌的关系及其在肝细胞癌诊断中的应用进行综述,并阐述了当前阻碍肠道微生物群落分析用于肝细胞癌诊断的主要因素。此外,我们还讨论了一种新的肠道微生物群落综合指标用于肝细胞癌诊断的可行性和实用性,尽管该指标中使用的细菌类群仍然值得进一步优化。最后,我们对用于该指标计算的细菌类群的筛选提出了建议。     

肠道微生物与人体健康研究进展

人类肠道中定居着许多对宿主有益的微生物,包括细菌、病毒、真核生物等,它们在肠道内能与其他微生物及免疫系统相互作用,对人体健康具有重要影响,被称为"被遗忘的器官",它们的基因组也被誉为人类的"第二基因组",与人体的能量代谢及物质代谢有关。本文总结了人体肠道中病毒、真核生物、细菌和宿主免疫系统的相互作用,微生物群的失衡可能导致的疾病如肥胖和克罗恩病等,以及微生物环境在人体内的成熟过程,期望有助于诊断和治疗与肠道微生物失衡相关的疾病。     

斑马鱼肠道微生物的研究进展

肠道微生物作为人体重要的"微生物器官",在人体发育、肠道屏障、免疫调节、营养物质消化吸收、毒素排出、血管生成,以及疾病的发生、发展等方面发挥着巨大的作用。脊椎动物生物模型斑马鱼因其各系统发育与人类相应系统有许多共同特点,且具有胚胎透明、发育快速、肠道易于取样等优势,故成为研究肠道微生物的理想模型。然而在国内关于斑马鱼肠道微生物的研究尚处于起步阶段。文章总结了斑马鱼中肠道微生物的相关功能、肠道微生物群落的构建及其演替规律及肠道微生物结构的影响因素,为研究肠道微生物对人类健康的影响及其在疾病治疗中的应用前景提供理论依据。     

以肠道菌群为靶向的粪菌移植法及其在畜牧业的应用潜能

肠道微生物与宿主机体健康息息相关。粪便微生物移植(又称为粪菌移植,fecal microbiota transplantation,FMT)通过将健康供体粪便中的完整肠道菌群移入肠道微生态失衡的患者胃肠道内,经肠道菌群重构、恢复至正常状态。用FMT治疗某些肠道疾病如复发性艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、肠易激综合症、克罗恩病效果显著,且可能对因肠道菌群紊乱引起的肠道外疾病的治疗有潜在价值。本文主要对FMT技术的发展进程、在疾病上的研究以及在畜牧业上的应用潜能进行综述,并分析其应用的制约因素。     

肠道微生物菌群分型的研究进展

人体肠道内存在着处于动态平衡中的复杂微生物群体,包含1000多种细菌和古生菌等共生微生物。它们广泛参与人体的营养、代谢和免疫等生理过程,是影响健康最重要的因素之一。同一个体不同胃肠道部位的微生物群落组成显著不同,而在不同个体的肠道微生物群落组成也存在很大差异。肠道微生物群落结构受到饮食习惯、药物干预以及生活环境等因素影响,形成了不同个体间菌群组成的差异。通过菌群测序分析和群体分型,可以将不同个体的肠道微生物群落组成分为拟杆菌、普氏菌和瘤胃球菌三种肠型。确定肠道微生物群落结构的分型,将复杂的肠道微生物系统模式化,有利于对大样本肠道微生物菌群进行分析,更好地指导相关疾病的诊断和治疗。本文综述了肠道微生物的分型和相关影响因素的进展。     

肠道微生物与大肠癌相关性的研究进展

越来越多的研究表明,肠道微生物可以影响大肠癌的发生发展。例如,产肠毒素脆弱拟杆菌、具核梭杆菌等已被证实与晚期的大肠癌和患者生存率降低相关。肠道微生物变化可以导致肠道稳态破坏,菌群数量以及类别的变化会导致宿主产生复杂的病理生理反应过程,促进大肠癌的发生发展。因此需要研究肠道微生物如何破坏肠道屏障、介导物质代谢、产生炎症因子及激活信号转导通路以及如何造成肠道微生物生态失调从而加速疾病进程。通过研究肠道微生物与大肠癌之间的相互作用,可以对大肠癌的早期诊断、治疗和预后有所帮助。本文就目前肠道微生物与大肠癌相关机制和前沿治疗的研究现状作一综述。     

基因工程菌的构建、性能研究及其在疾病诊断和治疗中的应用

随着肠道微生物组与宿主关系研究的深入和基因工程的迅速发展，基因工程菌（genetically engineered bacteria，GEB）在医学领域的应用成为研究热点。GEB是指经基因工程改造而具有高效表达外源蛋白质或分子化合物能力的细菌，相比传统药物具有诸多优势。GEB的构建过程包括底盘的选择、功能基因的获取、基因转移和重组这几个基本步骤，包裹技术能够提高其存活率和定殖能力，合成基因回路的应用可使其智能化。功能稳定性、有效性和安全性是评价GEB的一般指标，也是性能优化过程中需要重点关注的方面。GEB在炎症性疾病、肿瘤、代谢性疾病、感染性疾病和神经系统疾病等疾病中已有广泛应用，但实现临床转化还有很多问题亟待解决。本文介绍了GEB的构建和性能研究方法，总结了近年来其在疾病诊断和治疗中的应用，指出了现存问题并提出了展望。     

微生物疗法中工程菌的信号感知及其在生物医学中的应用

近年来,基于微生物能够提供健康益处的事实而兴起的微生物疗法为多种疾病的诊疗提供了新的契机。研究表明临床上口服乳酸菌、大肠杆菌和双歧杆菌可用于辅助治疗各种疾病。在微生物疗法中,工程菌因能够发挥特定功能而备受关注,即可通过感知疾病环境中的特定信号分子实现辅助诊断,也可实现靶向疾病部位感知特定信号,通过时空调控启动自身表达系统释放特定分子以实现精准治疗的目的。本文主要对工程菌对不同信号分子的感知系统及其在生物医学领域的应用进行了综述。     

活体生物药的应用及在遗传性代谢缺陷病治疗中的展望

活体生物药(live biotherapeutic products,LBPs)是指来自于人体肠道内或自然界中能够治疗人类疾病的活性菌。但天然筛选的活菌存在治疗效果不明显、差异性较大等缺点,难以满足个性化诊疗的需要。近年来,随着合成生物学的发展,研究者利用生命科学及工程科学手段,设计并构建了若干可响应外界复杂环境信号的工程菌株,加快了活体生物药的研发和应用过程。遗传性代谢缺陷病(inherited metabolic disease)是因体内某些酶的遗传缺陷致使体内相应的代谢物不能正常代谢而引发一系列临床症状的一类疾病,因此利用合成生物学技术,针对特定缺陷的酶设计重组活体生物药,未来有希望用于遗传性代谢缺陷病的治疗。本综述以活体生物药为切入点,并结合国内外文献综述,来探讨活体生物药在疾病治疗中的应用,以及对遗传性代谢缺陷病治疗的潜力。     

Coupling spatial segregation with synthetic circuits to control bacterial survival

Engineered bacteria have great potential for medical and environmental applications. Fulfilling this potential requires controllability over engineered behaviors and scalability of the engineered systems. Here, we present a platform technology, microbial swarmbot, which employs spatial arrangement to control the growth dynamics of engineered bacteria. As a proof of principle, we demonstrated a safeguard strategy to prevent unintended bacterial proliferation. In particular, we adopted several synthetic gene circuits to program collective survival in Escherichia coli: the engineered bacteria could only survive when present at sufficiently high population densities. When encapsulated by permeable membranes, these bacteria can sense the local environment and respond accordingly. The cells inside the microbial swarmbot capsules will survive due to their high densities. Those escaping from a capsule, however, will be killed due to a decrease in their densities. We demonstrate that this design concept is modular and readily generalizable. Our work lays the foundation for engineering integrated and programmable control of hybrid biological–material systems for diverse applications.     

人类肠道微生物组与相关疾病研究进展

人体肠道共生着数以万亿计的微生物,肠道微生物在维持宿主正常生理功能中发挥重要作用,其成分和功能变化可导致严重的肠道和全身性疾病。以新一代测序技术和生物信息学分析为基础的元基因组学研究不仅极大地推动了对人类肠道微生物的整体认识,还加深了对肠道微生物代谢产物促进人类健康机理的理解,为肠道炎症、代谢性疾病和癌症等人类疾病的诊断与治疗提供了新思路。就肠道微生物元基因组学与肠道相关疾病的研究进展作一综述。     

益生菌的治疗现状与前景以及 对呼吸道有益菌探索的研究进展

益生菌是调节机体微生态失衡的有效途径。肝功能异常影响肠道微生物,慢性肝衰竭、2型糖尿病、动脉粥样硬化相关心血管疾病等与肠道微生态失衡密切相关。同时肠道菌群亦受环境、遗传等复合条件影响,改变菌群组成可能导致疾病的发生发展。提倡益生菌对疾病的预防、治疗、预后,改善机体微环境,提高生命质量。近年来,益生菌、益生元、合生元三方面的研究飞速发展,对肠道益生菌研发已经取得一定成果。呼吸道作为与外界相通的腔道其优势菌群已经有相关报道,但对呼吸道益生菌的探索尚不明确,呼吸道内的优势菌是否可以制成益生菌制剂尚有待研究。     

Use of superoxide dismutase and catalase producing lactic acid bacteria in TNBS induced Crohn's disease in mice

Reactive oxygen species are involved in various aspects of intestinal inflammation and tumor development. Decreasing their levels using antioxidant enzymes, such as catalase (CAT) or superoxide dismutase (SOD) could therefore be useful in the prevention of certain diseases. Lactic acid bacteria (LAB) are ideal candidates to deliver these enzymes in the gut. In this study, the anti-inflammatory effects of CAT or SOD producing LAB were evaluated using a trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS) induced Crohn's disease murine model. Engineered Lactobacillus casei BL23 strains producing either CAT or SOD, or the native strain were given to mice before and after intrarectal administration of TNBS. Animal survival, live weight, intestinal morphology and histology, enzymatic activities, microbial translocation to the liver and cytokines released in the intestinal fluid were evaluated. The mice that received CAT or SOD-producing LAB showed a faster recovery of initial weight loss, increased enzymatic activities in the gut and lesser extent of intestinal inflammation compared to animals that received the wild-type strain or those that did not receive bacterial supplementation. Our findings suggest that genetically engineered LAB that produce antioxidant enzymes could be used to prevent or decrease the severity of certain intestinal pathologies.     

ESCMID postgraduate technical workshop on intracellular bacteria: From biology to clinic

Infection by intracellular bacteria can lead to several diseases in both veterinary and human medicine. Unfortunately, the biology of these intracellular bacteria is highly complex due to their interactions with their host cells. Thus, it is very important to develop several tools in order to better understand the complex intracellular life of these pathogens, so allowing to improve the diagnosis options and the treatments of infectious diseases that they are causing. The workshop organised in Villars-sur-Ollon (Switzerland) by the ESCMID Study group on intracellular bacteria was a good opportunity to enhance our knowledge on these fastidious pathogens. During 5 days, 15 speakers gave 41 talks, covering all fields, from biology to clinic of different intracellular bacteria such as Bartonella, Chlamydia, Coxiella, Ehrlichia, Listeria, Parachlamydia, Rickettsia, and Waddlia. The format of this postgraduate course, which took place in the Swiss mountains, allowed interactive sessions and living discussions between the participants coming from all around the world. One of the major strength was to gather epidemiologists, clinical microbiologists, infectious diseases specialists, entomologists, veterinarians as well as bioinformaticians, biochemists and biologists to deliver a unique “one-health science” on intracellular bacteria. Here, we summarise the main take-home messages delivered during this meeting.     

利用转座子构建靶向侵袭性抗肿瘤工程菌

转座子是一类在基因组上可以自由跳跃的移动序列,同时也是对微生物进行基因修饰和插入突变的有效工具,但尚未见有利用转座子导入革兰氏阴性菌E.coli Nissle1917菌株的报道.本研究通过构建p R6K转座载体,对肠道益生菌E.coli Nissle1917菌株进行了转座插入诱变,将假结核耶尔森菌的侵袭素基因inv和单核细胞增多性李斯特菌的溶血素基因hly随机整合至E.coli Nissle1917菌株的染色体上,从而使非致病性大肠杆菌E.coli Nissle1917获得侵袭哺乳动物细胞的能力.通过细胞体外侵袭实验发现,本研究所构建的工程菌对B16,HCT-116等肿瘤细胞有较好的侵袭活性,同时与抗肿瘤蛋白Azurin一起作用B16细胞,抗肿瘤效果显著增强,为进一步运用以大肠杆菌E.coli Nissle1917作为DNA疫苗或者基因治疗的载体开辟了新的技术途径.     

丁酸菌与老年肠道功能的相关性

丁酸菌是一种专性厌氧芽胞杆菌,是以丁酸为主要代谢产物的益生菌,可定植于人体肠道,在某种程度上与乳酸菌有协同作用,可抑制人肠道内有害菌的生长、促进营养物质的吸收、改善肠道功能等。本研究主要对丁酸菌在临床中的应用研究进展进行综述,尤其是对丁酸菌与老年人肠道功能的相关性进行阐述,并展望丁酸菌对老年慢性疾病如糖尿病、心血管疾病、老年痴呆、风湿性疾病及骨质疏松症防治的研究未来。