VHL基因的研究进展及其在肾癌基因治疗中的应用

VHL基因是抑癌基因,定位于染色体3p25-26,其产物pVHL与Wnt-β-catenin信号通路、缺氧诱导因子、氧化磷酸化的调控有关。VHL基因的失活会导致VHL蛋白不能正常合成,这与散发性肾透明细胞癌的发生、发展有着密切的关系。VHL基因的失活机制主要包括基因突变,杂合性缺失和甲基化。通过对VHL基因失活机制的研究有助于筛选用于肾透明细胞癌早期诊断与预后的新分子标志物。目前利用VHL基因开展了肾癌基因治疗的试验探索。     

核转运与P53功能调控

细胞核是真核细胞内最重要的细胞器。真核细胞胞内部分被核膜分为核区与质区两个区域 ,因此 ,不可避免地存在核区与质区之间连续而有选择性的双向物质交换 (核转运 )。这一生理过程不是一个简单的机制 ,而是受到精密的调控 ,同时 ,核转运也调控着细胞其他生理过程 ,如基因表达。Ｐ5 3是一个转录调控因子 ,它的抑癌作用就是依靠其转录调控活性来实现的。对Ｐ5 3的抑癌作用及其转录调控机制的研究已经比较深入 ,但近年的研究发现 ,Ｐ5 3抑癌功能的发挥与其自身及相关蛋白质的核转运有很大的联系。在对肿瘤细胞的研究中发现有三类突变会影响Ｐ5…     

核糖体蛋白S6激酶β1的分子结构和理化性质分析

核糖体蛋白S6激酶β1(Ribosomal protein S6 kinaseβ1,RPS6KB1)是一个有价值的肝癌诊断和预后标志物,也是一个潜在的基因治疗分子靶点,但其致癌机制和预后价值仍未完全阐明。为了全面认识RPS6KB1,本文使用生物信息学手段,对RPS6KB1蛋白的序列同源性、组织表达、亚细胞定位、理化性质、空间结构及蛋白质相互作用网络进行分析。结果表明人RPS6KB1基因编码525个氨基酸组成的多肽,在进化过程中高度保守,属于PKc_like超家族,是酸性不稳定的亲水蛋白,无信号肽和跨膜区域。该蛋白定位于细胞核的可能性最大,主要二级结构为随机卷曲,存在磷酸化、乙酰化和泛素化位点。与RPS6KB1相互作用的蛋白主要是m TOR信号途径相关蛋白、PI3K信号途径相关蛋白、蛋白质合成相关蛋白以及调控胰岛素水平相关蛋白。本文结果为进一步研究RPS6KB1的功能及致癌机制提供一定的参考。     

细胞自噬与肿瘤发生的关系

细胞自噬(autophagy)是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体进行消化降解的过程.正常生理情况下,细胞自噬利于细胞保持自稳状态;在发生应激时,细胞自噬防止有毒或致癌的损伤蛋白质和细胞器的累积,抑制细胞癌变;然而肿瘤一旦形成,细胞自噬为癌细胞提供更丰富的营养,促进肿瘤生长.因此,在肿瘤发生发展的过程中,细胞自噬的作用具有两面性.尽管大多数抑癌蛋白可以激活细胞自噬这一结论被广泛接受,但p53作为重要的抑癌蛋白,在细胞核和细胞浆不同的亚细胞定位中对细胞自噬有着截然相反的调控.对于细胞自噬和癌症发生之间关系亟待深入的研究,这将会有助于人类更好地认识并最终攻克癌症.本文将针对细胞自噬与肿瘤发生过程中主要的信号调节通路展开介绍.     

磷酸化蛋白50(EBP50)——一种新的抑癌蛋白

磷酸化蛋白50(ERM-binding phosphoprotein-50,EBP50)是由358个氨基酸组成的多功能连接蛋白.EBP50通过其PDZ-Ⅰ、PDZ-Ⅱ和ERM结合结构域与多种蛋白质结合,对PI3K/Akt、PLCβ等生长信号途径及对细胞迁移进行调控.目前有很多证据提示,ebp50是一种新的抑癌基因.在乳腺癌病人临床标本和细胞系中可检测到ebp50基因的杂合性丢失(LOH)和突变,其抑癌作用可能是通过它与多种抑癌蛋白(如抑癌蛋白PTEN、MERLIN和SYK)的相互作用并增强它们的稳定性,并与致癌蛋白结合从而抑制其致癌功能来达到的.通过对其分子结构、调控的信号途径及其与乳腺癌发生、发展的关系进行综述,为乳腺癌的防治提供新线索.     

植物细胞外源蛋白亚细胞定位的机制及其应用

为将不同的生理功能区隔化,植物细胞分化出具有特异性结构特征的细胞器.分化的细胞内膜系统和分子水平的蛋白质转运调控机制为外源蛋白亚细胞定位表达提供了显著的有利条件.当蛋白质被加载适当的定位信号或启动子时,蛋白质的分选途径便确定下来,同时决定蛋白质的表达终点.本文根据相关研究主题分析了蛋白质亚细胞定位机制,重点阐述包括ER腔、质外体、液泡、蛋白体等细胞器和内膜结构在内的蛋白定位因素,同时探讨了目前蛋白定位因素的应用情况.本文确定亚细胞定位因素将成为植物基因工程领域控制亚细胞水平表达的重要技术策略.     

去泛素化酶与肿瘤

泛素化修饰（ubiquitination modification）广泛存在于真核生物,通过26S蛋白酶体降解途径或信号传递等,改变蛋白质稳定性、定位和活性等功能,参与细胞的周期、转录、炎症、肿瘤和免疫等各项功能,是一类复杂的动态调控系统。泛素化调节是一个可逆过程,被泛素连接酶（ubiquitin ligase,E3）和去泛素化酶（deubiquitylase,DUB）拮抗调控。去泛素化酶可介导底物蛋白质去泛素化,调节蛋白质功能,参与细胞各项生命活动。去泛素化酶的蛋白质丰度、定位和催化活性等受到严格调控。在肿瘤的发生发展过程中,有许多与肿瘤相关的重要抑癌或者促癌蛋白质被去泛素化酶调控,而且去泛素化酶的表达异常、突变等都会影响细胞的DNA损伤修复、凋亡、自噬、分子信号通路和染色质重塑等,从而调控肿瘤细胞的生长侵袭和转移等过程。因此,去泛素化酶系统是参与肿瘤调控的重要蛋白质,也是肿瘤的重要药物靶标,已有多个小分子抑制剂用于抗肿瘤治疗的研发。本文主要总结介绍了泛素分子、泛素链特异性和去泛素化酶系统在肿瘤中的调节机制,为临床药物靶点的设计以及诊断指标等提供依据。     

肺癌肿瘤阻抑基因1:一种新的抑癌基因

新的抑癌基因TSLC1属于免疫球蛋白超家族,位于人染色体11q23.2。TSLC1编码的蛋白质参与细胞间黏附、细胞运动、信号转导及免疫调节。研究显示,TSLC1在多种肿瘤中表达异常,它对肿瘤的影响主要表现为抑制瘤细胞增殖及诱导凋亡、改变瘤细胞的生长特性及基因表达,和抑制上皮间质转化。TSLC1的缺失与启动子甲基化关系密切,但其发挥抑癌作用的分子机制及信号转导途径尚有待研究。     

蛋白质翻译后修饰及定位对p53活性的调节作用

抑癌蛋白p53具有转录激活作用,在细胞应激条件下激活一系列下游靶分子蛋白,发挥其调节细胞周期、细胞凋亡及DNA修复的功能。本文着重叙述了磷酸化、泛素化、乙酰化等不同的翻译后修饰及定位调控与p53活性调节之间的关系、特点和作用。     

ICAT蛋白在抑制肿瘤作用中的新进展

Wnt信号传导途径的调控失常是导致多种类型的细胞发生癌变的主要原因之一,该途径成员之一beta-连环蛋白／T细胞因子4的激活可促进癌变,而另一成员ICAT通过阻止beta-连环蛋白／T细胞因子4复合物的形成而对Wnt信号传导途径进行负调控来发挥抑癌作用。现综述ICAT蛋白抑瘤机制新进展。     

Long noncoding RNA FOXD3-AS1 promotes colon adenocarcinoma progression and functions as a competing endogenous RNA to regulate SIRT1 by sponging miR-135a-5p

More and more documents have proved that the abnormal expression of long noncoding RNAs (lncRNAs) are correlated with the initiation and progression of colorectal cancer (CRC). lncRNA FOXD3-AS1 has been reported in glioma for its oncogenic property. According to the survival analysis of The Cancer Genome Atlas database, FOXD3-AS1 upregulation implied lower survival rate of patients with CRC. Quantitative real-time polymerase chain reaction showed the overexpression of FOXD3-AS1 in both CRC tissues and cells. The Kaplan–Meier method demonstrated the prognostic value of FOXD3-AS1 for patients with CRC. To explore the effect of FOXD3-AS1 on CRC progression, loss-of-function experiments were carried out, whose results indicated that knockdown of FOXD3-AS1 suppressed cell proliferation, migration, and invasion, inhibited cell cycle and promoted cell apoptosis in vitro. In vivo experiments affirmed that FOXD3-AS1 affected tumor growth. FOXD3-AS1 expression was enriched in the cytoplasm of CRC cells. Mechanism experiments revealed that FOXD3-AS1 served as a competing endogenous RNA to upregulate SIRT1 by sponging miR-135a-5p. In addition, SIRT1 silencing also restrained cell proliferation and motility. Rescue assays revealed the biological function of FOXD3-AS1/miR-135a-5p/SIRT1 axis in CRC progression. In conclusion, FOXD3-AS1 promotes CRC progression by regulating miR-135a-5p/SIRT1 axis, shedding lights on the way to CRC treatments.     

去泛素化酶在肿瘤上皮间质转化中的作用

肿瘤的侵袭和转移是加剧肿瘤恶化的主要原因,也是导致患者预后不良的根本原因。近年来大量研究发现,大部分肿瘤的转移都依赖于上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的发生,此外EMT也与肿瘤干性和肿瘤耐药等诸多肿瘤恶性行为密切相关,因此有效的抑制EMT的发生将可能极大的有利于肿瘤的治疗。去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)的主要功能之一就是通过移除底物蛋白质上泛素链,避免其通过泛素蛋白酶体途径降解,来维持细胞内蛋白质水平的动态平衡。去泛素化酶作为调节蛋白质泛素化修饰的一类重要酶类,其异常表达或酶活性的改变通常都会导致疾病的发生。众多研究发现,部分去泛素化酶在肿瘤侵袭和转移过程中表达失衡,在肿瘤转移的过程中扮演着重要的角色。EMT是指由上皮型细胞转变为间质型细胞的动态细胞生物学过程,在该过程中涉及到例如Snial1、Slug、ZEB1等EMT相关转录因子和细胞表面的例如E-钙黏着蛋白、N-钙黏着蛋白等分子标志物表达水平的变化。这些蛋白质通常具有不稳定性,易被降解等特征。EMT过程的发生,涉及到许多蛋白质稳定性的调节,而去泛素化酶作为一类维持蛋白质稳定的重要酶类,在调节这些蛋白质的稳定性方面发挥着重要的作用。EMT的发生也与TGF-β通路、Wnt通路等细胞内众多信号通路的异常活化密不可分,去泛素化酶通过介导这些信号通路的活化,从而间接的调节EMT发生发展。去泛素化酶通过调节EMT相关分子或EMT相关信号通路等多种方式直接或间接影响EMT进展,因此,通过靶向于去泛素化酶抑制肿瘤的侵袭和转移,将为肿瘤治疗提供新的治疗手段和方案,从而有效的推动肿瘤的治疗。本文主要就去泛素化酶在调节EMT相关分子以及信号通路等方面,阐述去泛素化酶在EMT过程中所发挥的重要作用及其作为肿瘤治疗靶点的可能性。     

Long noncoding RNA FOXD2-AS1 promotes glioma cell cycle progression and proliferation through the FOXD2-AS1/miR-31/CDK1 pathway

Long noncoding RNAs (lncRNAs) are vital mediators involved in cancer progression. Previous studies confirmed that FOXD2 adjacent opposite strand RNA 1 (FOXD2-AS1) is upregulated in tumor diseases. The potential influence of FOXD2-AS1 in glioma progression, however, remains unknown. In this paper, FOXD2-AS1 was found to be upregulated in glioma tissues. Its level was linked with glioma stage. Moreover, glioma patients expressing high level of FOXD2-AS1 suffered worse prognosis. Biological functions of FOXD2-AS1 in glioma cells were analyzed through integrative bioinformatics and TCGA RNA sequencing data analysis. Pathway enrichment analysis uncovered that FOXD2-AS1 was mainly linked with cell cycle regulation in both low-grade glioma and glioblastoma. Further experiments demonstrated that silence of FOXD2-AS1 inhibited proliferation, arrested cell cycle and downregulated cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) in human glioma cells. Dual-luciferase reporter assay confirmed that FOXD2-AS1 upregulated CDK1 by sponging miR-31. Rescue assays were performed and confirmed the regulatory loop FOXD2-AS1/miR-31/CDK1 in glioma. Collectively, our results indicated that the FOXD2-AS1/miR-31/CDK1 axis influenced glioma progression, providing a potential new target for glioma patients.     

Long noncoding RNA FOXD2-AS1 promotes glioma malignancy and tumorigenesis via targeting miR-185-5p/CCND2 axis

Glioma is the most aggressive malignant tumor in the adult central nervous system. Abnormal long noncoding RNA (lncRNA) FOXD2-AS1 expression was associated with tumor development. However, the possible role of FOXD2-AS1 in the progression of glioma is not known. In the present study, we used in vitro and in vivo assays to investigate the effect of abnormal expression of FOXD2-AS1 on glioma progression and to explore the mechanisms. FOXD2-AS1 was upregulated in glioma tissue, cells, and sphere subpopulation. Upregulation of FOXD2-AS1 was correlated with poor prognosis of glioma. Downregulation of FOXD2-AS1 decreased cell proliferation, migration, invasion, stemness, and epithelial-mesenchymal transition (EMT) in glioma cells and inhibited tumor growth in transplanted tumor. We also revealed that FOXD2-AS1 was mainly located in cytoplasm and microRNA (miR)-185-5p both targeted FOXD2-AS1 and CCND2 messenger RNA (mRNA) 3′-untranslated region (3′-UTR). miR-185-5p was downregulated in glioma tissue, cells, and sphere subpopulation. Downregulation of miR-185-5p was closely correlated with poor prognosis of glioma patients. In addition, miR-185-5p mimics decreased cell proliferation, migration, invasion, stemness, and EMT in glioma cells. CCND2 was upregulated in glioma tissue, cells, and sphere subpopulation. Upregulation of CCND2 was closely correlated with poor prognosis of glioma patients. CCND2 knockdown decreased cell proliferation, migration, invasion, and EMT in glioma cells. In glioma tissues, CCND2 expression was negatively associated with miR-185-5p, but positively correlated with FOXD2-AS1. FOXD2-AS1 knockdown and miR-185-5p mimics decreased CCND2 expression. Inhibition of miR-185-5p suppressed FOXD2-AS1 knockdown-induced decrease of CCND2 expression. Overexpression of CCND2 suppressed FOXD2-AS1 knockdown-induced inhibition of glioma malignancy. Taken together, our findings highlight the FOXD2-AS1/miR-185-5p/CCND2 axis in the glioma development.     

胶质母细胞瘤组织转录因子叉头框 C1、D1的表达及其临床意义

摘要 目的：研究胶质母细胞瘤（GBM）组织转录因子叉头框C1（FOXC1）、叉头框D1（FOXD1）的表达及临床意义。方法：选取自2018年2月至2021年10月期间广西壮族自治区人民医院诊治的98例GBM患者,取胶质瘤组织作为研究样本（GBM组）,以同期因颅脑损伤接受内减压术切除的40例患者,取正常脑组织样本作为对照组。采用免疫组化法检测GBM组及对照组中FOXC1、FOXD1的表达。Kaplan-Meier生存分析（Log-Rank检验）不同FOXC1,FOXD1表达的GBM患者生存预后的差异。单因素及多因素Cox比例回归风险模型分析影响GBM患者生存预后的因素。结果：GBM组中FOXC1,FOXD1蛋白主要定位于细胞核。GBM组中FOXC1,FOXD1蛋白阳性表达率为67.35%,65.31%,明显高于对照组的12.50%,10.00%（均P＜0.05）。GBM 组中FOXC1,FOXD1的表达与肿瘤直径及WHO中枢神经系统肿瘤分级有关（P＜0.05）。随访1年,死亡60例,1年总生存率为38.78%。FOXC1阳性组和FOXC1阴性组1年总生存率分别为27.27%,62.50%。FOXD1阳性组和FOXD1阴性组1年总生存率分别为26.56%,61.76%。Kaplan-Meier生存分析显示,FOXC1阳性组累积总生存率明显低于FOXC1阴性组,FOXD1阳性组累积总生存率明显低于FOXD1阴性组（均P＜0.05）。经多因素Cox回归分析结果显示术前KPS评分<80分、WHO中枢神经系统肿瘤分级Ⅲ～Ⅳ级、无术后放疗、无术后替莫唑胺化疗、FOXC1阳性、FOXD1阳性是GBM患者不良生存预后的独立危险因素。结论：GBM组织FOXC1,FOXD1阳性表达升高,两者与肿瘤直径及WHO中枢神经系统肿瘤分级有关,是GBM患者不良预后的独立危险因素。