巨自噬在心脏疾病调节中的双向作用

巨自噬是一种普遍存在的,由溶酶体介导,降解长寿命蛋白质和细胞器的分解代谢过程.巨自噬对心脏疾病调节有双向作用:通过清除损伤的细胞器和蛋白质聚合物,维持内环境稳定,促进细胞存活;严重损伤时,巨自噬过度激活导致心肌细胞死亡.本文综述巨自噬在心脏疾病调节中的研究进展,包括巨自噬的形成和凋亡的关系,探讨巨自噬作为调节因子,对缺血-再灌注、心肌肥大和心力衰竭的双向作用,为疾病治疗开辟新思路.     

自噬在细胞存活和死亡中的作用

自噬是亚细胞膜结构发生动态变化并经溶酶体介导对细胞内蛋白质和细胞器降解的过程.通过平衡细胞合成和分解代谢,自噬稳定细胞内环境,维持细胞的存活.然而,过度自噬可导致细胞发生Ⅱ型程序性细胞死亡.自噬与凋亡在细胞死亡过程中的关系十分密切.本文对自噬的过程及其在细胞存活和死亡中的作用作一综述.     

细胞自噬与神经退行性疾病

细胞自噬是一条依赖溶酶体降解的途径,它对于清除细胞质内蛋白质聚集体、损伤的细胞器,维持细胞内稳态等具有重要的生理功能。神经退行性疾病是一类由于突变蛋白质在神经细胞中堆积而引起的神经系统失调症。细胞自噬是清除胞质内蛋白质聚集体的重要途径,利用提高细胞自噬能力对神经退行性疾病进行治疗具有光明前景。简要介绍了细胞自噬的机制及细胞自噬与神经退行性疾病之间的关系。     

细胞自噬与急性肝损伤

细胞自噬是一种关键性的溶酶体降解途径,它能通过降解细胞中的一些成分,如受损的细胞器和细胞中的长寿蛋白质而维持细胞的生理功能和细胞存活。研究证据表明,自噬水平的变化是大量肝脏疾病发生发展的潜在机制,自噬在不同原因诱导的急性肝损伤中所起的作用并不完全相同,自噬水平的调节或可成为肝脏疾病治疗的新方向。本文将对自噬与急性肝损伤中相关性及可能的发生机制做一综述。     

自噬在肝脏蛋白质和脂质代谢中的作用

自噬是一个通过降解细胞组分如细胞器和蛋白质等以维持细胞存活和功能的重要的溶酶体途径。肝脏作为新陈代谢的中枢器官,肝脏高度依赖于自噬以发挥正常功能并防止疾病发展。肝细胞自噬的改变参与肝损伤,脂肪肝等肝病的病理变化,以自噬为靶点寻求治疗各种肝病的方法已成为热点研究领域,但自噬在肝脏蛋白质和脂质代谢中的作用极其机制尚不清楚。本文对自噬在肝脏蛋白质和脂质代谢中的作用的最新进展进行综述。     

内质网应激与自噬及其交互作用影响内皮细胞凋亡

内质网应激是普遍存在于真核细胞中的应激-防御机制。在内环境稳态遭到破坏的情况下,未折叠蛋白质反应的3条信号通路,分别通过增强蛋白质折叠能力、减少蛋白质生成和促进内质网相关蛋白质降解等途径缓解细胞内压力。同时,也通过多种分子信号机制调控细胞凋亡。自噬是一种生理性的降解机制。通过形成自噬泡并与溶酶体结合摄取并水解胞内受损细胞器和蛋白质等,清除代谢废物,维持细胞正常功能。自噬缺陷或过度激活均可导致细胞凋亡或非程序性死亡。自噬的程度和细胞内压力水平有关。内质网应激通过未折叠蛋白质反应和Ca²⁺浓度变化及其相关分子信号调控自噬。自噬又可反馈性调节内质网应激反应,二者相互作用,在内皮细胞凋亡过程中发挥重要作用。未来内质网应激和自噬可作为药物靶点为内皮相关性疾病提供诊疗策略。     

自噬在胰腺炎中的研究及进展

自噬是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖性降解途径,作为细胞生存的一种机制,在很多生理过程如清除损伤、衰老细胞器以及冗余蛋白上发挥重要作用。自噬在人类胰腺炎的研究最早由Helin等人早在1980年提出,随着不断深入研究,发现自噬在胰腺炎发生发展过程中起主导作用。急性胰腺炎是一种发病率和死亡率极高的疾病,目前表明这种疾病始于胰腺腺泡细胞,主要诊断指标为高淀粉酶血症,胰腺腺泡细胞内消化酶的激活、液泡的大量堆积和炎症因子的聚集,最终胰腺炎症细胞侵润及引起的全身炎症反应导致腺泡细胞的凋亡和坏死,在其发病机制和治疗方面仍需进一步研究探讨。本文综述近年最新研究成果,深入探讨自噬在胰腺炎中的研究及进展。     

核糖体相关质量控制与核糖体自噬研究进展

细胞中蛋白质处于不断合成和降解的动态更新过程中,其稳态与细胞功能密切相关。细胞中存在多种蛋白质质量控制（protein quality control,PQC）机制来监测蛋白质合成和降解过程的异常,以确保蛋白质组的完整性和细胞适应性。核糖体是细胞内数量最多的细胞器,系细胞内蛋白质合成的主要场所。现已明确,核糖体相关质量控制（ribosome-associated quality control,RQC）与核糖体自噬能通过溶酶体依赖和非依赖途径调节细胞内核糖体数量及功能以维持蛋白质稳态,从而增强细胞在应激状态下的适应能力。RQC失调、核糖体自噬障碍则参与多种疾病的发生及发展过程,靶向RQC和核糖体自噬可能成为防治多种疾病的有效手段。本综述聚焦核糖体相关的PQC途径,并进一步讨论了它们在蛋白质稳态维持中的重要地位及其在人类疾病发生发展中的潜在作用。     

自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能

细胞内所有的蛋白质和大多数的细胞外蛋白都在不断的进行更新,即它们在不断地被降解,并被新合成的蛋白质取代。细胞内蛋白的降解主要通过两个途径,即自噬和泛素蛋白酶体系统。自噬是一种由溶酶体介导的细胞内过多或异常蛋白质的降解机制。在细胞内主要有3种类型的自噬,即分子伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬。泛素蛋白酶体系统是由泛素介导的一种高度复杂的蛋白降解机制,它参与降解细胞内许多蛋白质并且这个过程具有高度特异性。细胞内蛋白质的降解参与调节许多细胞过程,包括细胞周期、DNA修复、细胞生长和分化、细胞质量的控制、病原生物的感染反应和细胞凋亡等。许多严重的人类疾病被认为是由于蛋白质降解系统的紊乱而引起的。文章综述了自噬和泛素化途径及其分子机制,以及蛋白质降解系统紊乱的病理学意义。     

自噬在缺血再灌注中的作用

自噬是由溶酶体介导的一种降解途径,通过降解细胞器内受损及冗余成分为氨基酸,脂肪酸,核苷等小分子,供细胞再利用.因此,自噬在维持细胞内环境的稳定性起着十分重要的作用.自噬一般被认为是细胞在氧化应激及营养匮乏等条件下的一种自我保护机制.通常情况下,自噬维持在较低水平,但是当ATP能量耗竭、活性氧的释放,线粒体膜通道的开放都会导致自噬活性迅速升高.在心脏中,自噬维持在较低水平,如果异常,则会导致心脏功能异常和心衰.虽然自噬在缺血再灌注等生理过程中的活性显著增强,但是其机制并不是十分明确,仍需要深入研究.本文综述了自噬在缺血再灌注过程中的作用,阐明了潜在的机制,表明自噬可能为缺血再灌注过程中的损伤作用提供一种新的靶向治疗手段.     

自噬在急性心肌梗死发病中作用的研究进展

自噬是生物细胞内普遍存在且高度保守的一种生理过程,其通过溶酶体融合降解细胞内的大分子组分、受损的细胞器以及侵入胞内的病原菌,以达到维持细胞稳态的目的。自噬在多种疾病的发生发展中也发挥十分重要的作用,尤其是心血管疾病。自噬对其病程的发展可以发挥两种截然不同的作用。适当的自噬作用可以降低炎症反应和氧化应激促进细胞的存活,以及通过减少泡沫细胞的形成而对维持心血管的正常功能起一个保护作用;但过度的自噬作用会对细胞造成不可逆的损伤,诱导细胞发生不依赖于caspase的自噬性细胞死亡,增加局部的炎症反应,从而促进动脉粥样硬化病变的发展。本文就自噬在急性心肌梗死发生发展中作用的研究进展进行了综述,探讨自噬成为预防及治疗心血管疾病新靶标的可能性。     

综述: 自噬参与心脏疾病调控的研究进展

细胞自噬(autophagy)是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体内进行消化降解的过程．细胞自噬既是一种广泛存在的正常生理过程,又是细胞对不良环境的一种防御机制,参与多种疾病的病理过程．正常水平的自噬可以保护细胞免受环境刺激的影响,但自噬过度和自噬不足却可能导致疾病的发生．在心脏中,心肌细胞自噬对维持心肌功能具有重要的作用,自噬的异常可能导致各种心肌疾病如溶酶体储积症(Danon disease)等．各种心血管刺激如心肌缺血(ischemia)、再灌注(reperfusion)损伤、慢性缺氧(chronic hypoxia)等均可诱导心肌细胞自噬增强．而这些情况下心肌细胞自噬的作用还不清楚：它是否是一种潜在的细胞存活机制还是导致细胞死亡或疾病发生的病理性机制,或者是同时具有两种作用,目前还没有定论．心脏疾病是心肌功能出现异常时产生的各种病理状态的总称．在多种心脏疾病中,均伴随有心肌细胞自噬的改变,且影响着疾病的发生发展．在心肌肥厚(hypertrophic cardiomyopathy)中,细胞自噬程度降低而加剧心肌肥厚;在心力衰竭(heart failure,HF)中,细胞自噬增强可导致心肌细胞自噬性死亡;而在心肌梗死(myocardial infarction,MI)中,细胞自噬增强可减小梗死面积．但是细胞自噬在心脏疾病中到底扮演着怎样的角色,取决于细胞自噬发生的水平及病理状态．目前越来越多的人开始关注药物与细胞自噬调节之间的联系,且主要集中于抗肿瘤药物及心血管调节药物的研究．另外,有报道维生素类以及雌激素受体拮抗剂他莫西芬对细胞自噬也具有调节作用．研究心肌细胞自噬与心脏疾病的关系,以及药物对细胞自噬的调节,将有利于从自噬的角度探讨心脏疾病的发生发展过程及机制,开发出治疗心脏疾病的药物．     

Autophagy regulates death of retinal pigment epithelium cells in age-related macular degeneration

Age-related macular degeneration (AMD) is an eye disease underlined by the degradation of retinal pigment epithelium (RPE) cells, photoreceptors, and choriocapillares, but the exact mechanism of cell death in AMD is not completely clear. This mechanism is important for prevention of and therapeutic intervention in AMD, which is a hardly curable disease. Present reports suggest that both apoptosis and pyroptosis (cell death dependent on caspase-1) as well as necroptosis (regulated necrosis dependent on the proteins RIPK3 and MLKL, caspase-independent) can be involved in the AMD-related death of RPE cells. Autophagy, a cellular clearing system, plays an important role in AMD pathogenesis, and this role is closely associated with the activation of the NLRP3 inflammasome, a central event for advanced AMD. Autophagy can play a role in apoptosis, pyroptosis, and necroptosis, but its contribution to AMD-specific cell death is not completely clear. Autophagy can be involved in the regulation of proteins important for cellular antioxidative defense, including Nrf2, which can interact with p62/SQSTM, a protein essential for autophagy. As oxidative stress is implicated in AMD pathogenesis, autophagy can contribute to this disease by deregulation of cellular defense against the stress. However, these and other interactions do not explain the mechanisms of RPE cell death in AMD. In this review, we present basic mechanisms of autophagy and its involvement in AMD pathogenesis and try to show a regulatory role of autophagy in RPE cell death. This can result in considering the genes and proteins of autophagy as molecular targets in AMD prevention and therapy.     

Role of autophagy in liver physiology and pathophysiology

Autophagy is a highly conserved intracellular degradation pathway by which bulk cytoplasm and superfluous or damaged organelles are enveloped by double membrane structures termed autophagosomes. The autophagosomes then fuse with lysosomes for degradation of their contents, and the resulting amino acids can then recycle back to the cytosol. Autophagy is normally activated in response to nutrient deprivation and other stressors and occurs in all eukaryotes. In addition to maintaining energy and nutrient balance in the liver, it is now clear that autophagy plays a role in liver protein aggregates related diseases, hepatocyte cell death, steatohepatitis, hepatitis virus infection and hepatocellular carcinoma. In this review, I discuss the recent findings of autophagy with a focus on its role in liver pathophysiology.     

Autophagy plays a critical role in kidney tubule maintenance, aging and ischemia-reperfusion injury

Autophagy is responsible for the degradation of protein aggregates and damaged organelles. Several studies have reported increased autophagic activity in tubular cells after kidney injury. Here, we examine the role of tubular cell autophagy in vivo under both physiological conditions and stress using two different tubular-specific Atg5-knockout mouse models. While Atg5 deletion in distal tubule cells does not cause a significant alteration in kidney function, deleting Atg5 in both distal and proximal tubule cells results in impaired kidney function. Already under physiological conditions, Atg5-null tubule cells display a significant accumulation of p62 and oxidative stress markers. Strikingly, tubular cell Atg5-deficiency dramatically sensitizes the kidneys to ischemic injury, resulting in impaired kidney function, accumulation of damaged mitochondria as well as increased tubular cell apoptosis and proliferation, highlighting the critical role that autophagy plays in maintaining tubular cell integrity during stress conditions.     

细胞自噬及真菌中自噬研究概述

细胞自噬是真核生物中广泛存在的、主要依赖于溶酶体或液泡的保守的降解途径,通过降解细胞内过多或异常的蛋白、细胞器等以维持正常的细胞功能。近10年来自噬研究方面的飞速进展显示出自噬与癌症、神经退行性疾病、衰老及心脏病等人类疾病相关。与此同时,自噬在丝状真菌的生长、形态和发育等方面发挥着重要作用,特别是在丝状真菌的细胞分化过程中,自噬起到了关键性作用,如致病性生长、程序性细胞死亡及孢子形成。本文主要论述了什么是自噬,自噬的检测方法及以真菌为对象的自噬研究进展。     

MicroRNAs在心血管自噬中的调节作用

自噬作为一种进化上高度保守的细胞降解途径,其调节异常与心血管疾病的发生、发展密切相关.研究显示,在心血管系统中,基础水平自噬对维持心肌正常收缩和传导至关重要,而在缺血/再灌注损伤和心力衰竭等心血管病理状态下,自噬水平明显增强.细胞自噬是一种多基因参与的复杂过程,近年来越来越多的证据表明,microRNAs(miRNAs)在心血管系统发育、正常生理功能维持以及不同心血管疾病(cardiovascular disease,CVDs)自噬中具有重要调节作用.本文通过对miRNAs与CVDs自噬调节方面的进展进行归纳,针对miRNAs对CVDs自噬的潜在机制进行总结,望为心血管疾病的诊断和治疗提供新的方向.     

The double-edged effect of autophagy in pancreatic beta cells and diabetes

Autophagy is an intracellular catabolic system, which enables cells to capture cytoplasmic components for degradation within lysosomes. Autophagy is involved in development, differentiation and tissue remodeling in various organisms, and is also implicated in certain diseases. Recent studies demonstrate that autophagy is necessary to maintain architecture and function of pancreatic beta cells. Altered autophagy is also involved in pancreatic beta cell death. Whether autophagy plays a protective or harmful role in diabetes is still not clear. In this review, we will summarize the current knowledge about the role of autophagy in pancreatic beta cell and diabetes.     

mTOR and Beclin1: Two key autophagy-related molecules and their roles in myocardial ischemia/reperfusion injury

Autophagy is the general term of lysosomal degradation of substances in cells, which is considered the key to maintaining the normal structure and function of the heart. It also has a correlation with several heart diseases, in particular, myocardial ischemia/reperfusion (I/R) injury. At the stage of myocardial ischemia, autophagy degrades nonfunctional cytoplasmic proteins providing the critical nutrients for the critical life activities, thereby suppressing cell apoptosis and necrosis. However, autophagy is likely to affect the heart negatively in the reperfusion stage. Mammalian target of rapamycin (mTOR) and Beclin1 are two vital autophagy-related molecules in myocardial I/R injury playing significant roles in different stages. In the ischemia stage, mTOR plays its roles through AMPK/mTOR and phosphoinositide 3-kinase/Akt/mTOR pathway, whereas Beclin1 plays its roles through its upregulation in the reperfusion stage. A possible interaction between mTOR and Beclin1 has been reported recently, and further studies need to be done to find the underlying interaction between the two molecules in myocardial I/R injury