靶向突变p53聚集体的肿瘤治疗研究进展

突变p53 (mutant p53, Mut-53)聚集体的形成是p53突变后使原本包裹在其疏水核心内部的黏附序列暴露,黏附序列迅速成核组装,形成无定形的原纤维. Mut-p53聚集体不仅可以以显性负效应(dominant-negative effect,DN)的方式使野生型p53 (wild type p53,Wt-p53)失活,还表现出功能获得(gain-of-function,GOF)特性,促进肿瘤的发生和发展.在卵巢癌、结肠癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中均发现了Mut-p53的异常聚集,其与肿瘤的转移、耐药和预后不良具有显著的相关性.因此,p53聚集是逆转化疗耐药及肿瘤治疗的潜在靶点.设计和发现靶向Mut-p53聚集体的小分子化合物,抑制p53疏水核心内部黏附序列的暴露,恢复p53的功能从而发挥抗肿瘤作用成为了当今研究热点.本文就p53聚集体对肿瘤发生发展的影响及目前靶向Mut-p53聚集体的研究策略进行了综述.     

肿瘤微环境中上皮–间质转化与肿瘤干细胞的调控

肿瘤微环境是一个复杂的组织样结构,具有丰富的表型和功能异质性。不同浓度的趋化因子、细胞因子与组成肿瘤微环境的细胞间相互作用,可激活上皮–间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关的信号通路及控制肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)的生成。EMT的异常激活会促进肿瘤细胞的可塑性,赋予上皮细胞间充质特性,并与癌细胞获得侵袭性的特征密切相关。CSCs是一类具有高致瘤潜能的细胞群,其能很容易地适应周围环境的变化,与肿瘤内其他细胞相比具有较强的抗药性。该文对肿瘤微环境中EMT与CSC的作用机制及相关信号通路的研究进展进行综述。     

穿心莲内酯恢复突变型p53野生型功能的作用及机制研究

目的 p53是人体内重要的肿瘤抑制因子,但在人类肿瘤中因高频突变而失去抑癌功能。突变型p53（mutant p53,mutp53）可促进肿瘤的发生、发展和转移。由于在肿瘤细胞中通常有较高表达,mutp53已成为区别于正常细胞的一个特异性抗肿瘤靶点。本研究旨在探索穿心莲内酯的抗肿瘤作用机制,为寻找靶向mutp53的抗肿瘤化合物提供理论依据。方法 构建可以快速筛选具有恢复mutp53下游转录因子的荧光素酶系统,观察穿心莲内酯对H1299-p53 R273H-PUMA-luciferase和H1299-p53R175H-PUMA-luciferase细胞中PUMA基因的表达情况;采用免疫荧光实验,检测穿心莲内酯对HT29（R273H）和SK-BR-3（R175H）细胞中mutp53的表达影响;采用免疫印迹实验进一步观察穿心莲内酯恢复了mutp53肿瘤细胞中p53下游靶蛋白PUMA、p21、Noxa的表达;随后采用MTT和流式细胞分析,检测穿心莲内酯对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响;此外,还通过siRNA敲低Hsp70表达后,研究穿心莲内酯对mutp53下游基因的重激活作用。结果 穿心莲内酯可以增加H1299-p53 R273H-PUMA-luciferase和H1299-p53R175H-PUMA-luciferase细胞中PUMA基因的表达;穿心莲内酯可以降低HT29（R273H）和SK-BR-3（R175H）细胞中mutp53的比例,同时增加野生型p53的比例;穿心莲内酯恢复了mutp53肿瘤细胞中p53下游靶蛋白PUMA、p21、Noxa的表达,进而抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡;穿心莲内酯可以增加分子伴侣Hsp70的表达,通过siRNA敲低Hsp70后,穿心莲内酯对mutp53下游基因的重激活作用明显受到抑制。结论 穿心莲内酯可能通过影响Hsp70的表达从而激活突变p53下游靶基因而发挥抗肿瘤作用。