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DNA双链断裂(double strand breaks,DSBs)是细胞最严重的DNA损伤形式。细胞通过同源重组(homologous recombination,HR)和非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)途径修复DNA双链断裂损伤。聚腺苷二磷酸核糖基化(poly(ADP-ribosyl)ation,PARylation)是蛋白质翻译后修饰过程,这个过程由聚腺苷二磷酸 核糖聚合酶家族(poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs)催化完成。PARP1作为PARPs家族最重要的成员,其在DNA损伤应答方面发挥重要作用。研究显示,PARP1在DSBs修复过程中发挥关键作用,参与DSBs的早期应答反应及其具体修复途径,可依据KU蛋白的存在与否发挥不同的特定作用。本文较全面地综述了PARP1在DNA双链断裂修复方面的潜在作用,将为临床疾病的诊治提供新的思路。 相似文献
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DNA双链断裂(double strand breaks, DSBs)对细胞生存是致命的.细胞内非同源末端连接(NHEJ)、重组修复(HDR)、单链退火修复(SSA)和微同源序列末端连接(MMEJ)等通路可竞争性修复DNA双链断裂损伤.在肿瘤细胞DNA中制造难以修复的基因损伤,诱导肿瘤细胞周期中止、坏死和凋亡是临床放、化疗的主要策略.组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase)作为抗肿瘤治疗的新靶标,其抑制剂(histonedeacetylase inhibitors, HDACi)可显著降低肿瘤细胞DSBs修复能力,增强肿瘤细胞的放、化疗敏感性.研究显示,HDACi抑制了肿瘤细胞中具有正确修复倾向的HDR和经典NHEJ通路,具有错误修复倾向的SSA和MMEJ路径也可能牵涉其中.目前,HDACi作用于DSBs修复通路的分子机制已取得较大进展,但仍有许多问题有待阐明. 相似文献
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抗肿瘤药物疗效的研究多集中在肿瘤细胞,目前针对正常细胞的研究颇少,有必要建立能进行定量分析的同源重组定量修复体系。我们已建立的模型可以探讨肿瘤药物化疗后对HEK293细胞DSBs修复的继发性后果。通过构建含有带I-SceⅠ酶切位点的同源介导的重组修复底物(homologous direct recombination, HDR),或单链退火修复(single strand annealing, SSA)底物的细胞株,定量检测依托泊苷 (etoposide,VP-l6)对同源性重组修复(homologous recombination, HR)通路的影响。成功构建了可用于定量检测DNA双链断裂(double-strand break, DSBs)诱导的SSA和HDR修复的正常人HEK293细胞应用模型。细胞毒结果证实,与SSA/293对照组对比,VP-16给药组 16 μmol/L(0.475±0.029 vs 1.000±0.000, P<0.001)细胞活力明显降低;与HDR/293对照组相比,VP-16 给药组16 μmol/L(0.458±0.188 vs 1.000±0.000, P<0.05)细胞活力降低。此外,本研究证实,VP-16抑制SSA修复,VP-16给药组 2 μmol/L与SSA/293对照组相比(0.575%±0.177% vs 1.352%±0.195%, P<0.05),修复效率降低;VP-16抑制HDR修复,VP-16给药组1 μmol/L与HDR/293对照组修复效率相比(0.305%±0.078% vs. 0.635%± 0.049%,P<0.05),修复效率降低。VP-16诱导DNA损伤的同时,抑制HDR修复和SSA修复,修复效率呈现剂量依赖性。本研究结果可为抗肿瘤药物的临床应用提供某些指导。 相似文献
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乳腺癌易感基因1(BRCA1)是一个肿瘤抑制基因.BRCA1参与DNA末端切除、细胞周期调控以及染色体修饰等来维护基因组的稳定性.有研究表明,它能够促进正确的DNA双链断裂(DSBs)修复,如同源重组修复(HDR)和经典的非同源末端连接(C-NHEJ);而抑制错误性的DSB修复,如单链退火修复(SSA)和非经典的末端连接(A-EJ);其机制是通过与某些DNA修复相关蛋白质的相互作用来引导DSB修复.目前,BRCA1在DSB修复通路中的作用机制尚未完全明确,仍有待进一步的研究.本文主要阐述BRCA1在DSB各修复通路中是如何发挥其引导作用的. 相似文献
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