根据在癌突变谱中的共突变基因对识别癌基因

癌是一种涉及多基因变异的遗传异质性疾病,涉及多种生物学功能通路中不同基因的遗传变异。因此,识别癌基因是一项富有挑战性的工作。提出通过寻找在癌样本中突变显著共发生的基因筛选候选癌基因的方法。应用该方法,通过分析蛋白激酶基因在癌组织中的突变谱数据,发现了167个显著共发生突变的基因对,包含85个基因。分析这167个基因对发现:(1)发生共突变的基因富集已知的癌基因;(2)共突变基因对倾向于共扰动与癌症相关的通路对。以上结果提示,在癌样本中显著共发生突变的基因倾向于候选癌基因;在癌发生过程中起重要作用的基因倾向于协同扰动不同的癌相关细胞生物学过程。     

基于共进化基因功能模块发现候选癌基因

癌基因组的体细胞突变扫查数据为研究人员发现新的癌基因提供了大量的信息。已有的通过基因突变频率寻找候选癌基因的方法倾向于发现突变频率较高的癌基因,但是部分低频率突变的基因也可能在癌症发生过程中发挥重要作用。具有相似系统发生谱并且具有蛋白互作关系的基因可能具有相似的功能,它们的损伤可能会导致相同或相似的疾病表型。基于这一假设,文章提出了一种发现候选癌基因的新方法。首先,寻找具有相似系统发生谱的蛋白质互作子网,定义为共进化基因模块;然后,在癌基因组中发生至少一次非同义体细胞突变的基因中,筛选出与已知癌基因在同一共进化模块并具有直接相互作用的基因,预测为候选癌基因。据此,文章共预测了15个候选癌基因,其中只有2个基因在以往的工作中通过基于高突变频率的方法被识别为癌基因。因此,该方法可以有效地发现突变频率低的候选癌基因。     

癌相关通路在肺腺癌中的共扰动机制

肺腺癌的发生涉及多个生物学功能通路的扰动,其遗传改变频繁地发生于MAPK信号、p53信号、Wnt信号、细胞周期和mTOR等通路的基因中。解析癌相关通路间的共扰动机制对我们理解癌机制以及寻找诊断标记具有重要意义。因此,本文基于肺腺癌突变谱数据,研究上述癌相关通路在肺腺癌中的共扰动机制。结果发现:在肺腺癌发生的过程中,MAPK信号、p53信号、Wnt信号、细胞周期和mTOR等通路同时被扰动。在不同的癌样本中,一对通路可能通过以下三种方式被共同扰动:(1)在两条通路中的不同基因间的共突变;(2)两条通路相互交叠基因的突变;(3)与两条通路同时具有频繁的互作关系的蛋白质的编码基因的突变。该结果提示,癌相关通路对在不同的样本中可能通过不同的方式被共扰动,这也可能是造成癌症异质性的重要原因之一。