眼镜蛇毒细胞毒素CTXn的致死毒性及药物依赖性研究

目的研究眼镜蛇毒细胞毒素CTXn的致死毒性和药物依赖性,评价其安全性。方法检测CTXn的LD50和对肝细胞色素P450含量的影响,采用大鼠催促戒断模型、自然戒断模型及大鼠条件性位置偏爱模型检测CTXn的药物依赖性。结果 CTXn的LD50为19.61 mg/kg,长期给药对肝细胞色素P450含量无影响。在催促戒断试验中,大鼠连续腹腔注射不同剂量CTXn(0.5、1.0、2.0 mg/kg)10天后经纳洛酮催促,未出现戒断症状及体重下降现象;在大鼠自然戒断试验中,CTXn连续给药21天,停药后大鼠没有出现戒断反应及体重下降现象;在大鼠条件性位置偏爱试验中,CTXn不同剂量组分别连续用药15天后,大鼠在伴药盒的逗留时间均无明显延长,不形成条件性位置偏爱。结论 CTXn毒性较小,长期给药对肝脏药物代谢功能无影响。且不具有身体依赖性及精神依赖性,有潜在的药物开发价值。     

晚期癌症病人镇痛疗法成瘾的观察与护理

目的:对晚期癌症病人实施镇痛疗法后其成瘾性的观察和护理.方法:观察给药后患者的临床表现,针对患者情况提出护理措施.结果:约60%病人出现了戒断症状,需加强护理.结论:出现麻醉药成瘾时,权衡舒适度与药物的副作用,以照顾镇痛效果为主.在镇痛过程中应加强观察和护理.     

慢性吗啡依赖树鼩模型的建立

吗啡是一种有效的镇痛药,但易使动物产生耐受性和成瘾性。在该实验中,中缅树鼩(Tupai a belangeri chinensis)连续7d,每天接受三次肌肉注射递增剂量(5、10、15、20mg/kg体重)吗啡后对吗啡产生耐受和依赖;吗啡注射完成后,腹腔注射纳洛酮(1.25mg/kg体重)催瘾,可诱导其条件性位置厌恶(conditioned place aversion,CPA)及相应吗啡戒断症状的出现。该结果提示树鼩慢性吗啡依赖模型的建立可用于研究吗啡依赖和耐受的生物学机制,以及减轻戒断症状药物的筛选。     

鞘内注射NOS反义寡核苷酸抑制吗啡戒断大鼠脊髓和脑干NMDA1A受体mRNA表达的影响

运用逆转录－多聚酶联反应（RT－PCR）、鞘内注射和反义技术,研究脊髓水平一氧化氮（NO）对大鼠吗啡戒断反应和脊髓及脑干NMDA1A受体mRNA(NMDA1AR mRNA)表达的影响。结果表明,鞘内注射NOS反义寡核苷酸能明显减轻吗啡戒断反应,且脑型NOS（nNOS）反义寡苷酸的作用强于内皮型NOS(eNOS）反义寡核苷酸,吗啡依赖大鼠脊髓和脑干NMDA1AR mRNA表达增加,纳洛酮催促戒断,使其进一步增加;鞘内注射nNOS反义寡核苷酸,能明显抑制吗啡戒断大鼠脊髓和脑干NMDA1AR mRNA表达的增加;eNOS反义寡核苷酸也可抑制吗戒断大鼠脊髓NMDA1AR mRNA表达的增加,但作用弱于nNOS反义寡核苷酸,对脑干NMDA1AR mRNA表达无明显影响,上述结果提示：脊髓水平NO参与介导吗啡戒断反庆和NMDA受体表达的调控。     

米非司酮(RU486)对吗啡成瘾后新颖环境探究活动量的影响

精神成瘾性药物急性戒断后行为活动量增加是一个突出表现,本实验以米非司酮(RU486)为干涉药物,抑制糖皮质激素与受体结合,间接抑制戒断期间DA递质升高所引起活动量的增加。结果表明,米非司酮可以明显降低成瘾后急性戒断期间的活动量,但是对腹腔注射生理盐水动物活动量影响不显著。结论:进一步验证糖皮质激素在吗啡成瘾戒断期间的易化作用,同时也表明RU486可以在一定程度上缓解戒断后药物敏感化行为     

慢性吗啡处理及戒断对社会新颖性和食物寻求行为的影响（英文）

阿片肽在调控社会性和非社会性天然奖赏中具有重要作用。寻求天然奖赏的动机与动物的情绪状态有关。吗啡注射和戒断会引起动物不同的情绪状态。本研究探讨了吗啡处理期和戒断期是否会影响动物对2种类型天然奖赏(社会新颖性和食物)的寻求行为。雄性小鼠连续注射14 d的吗啡(10 mg·kg~(-1),生理盐水作对照组),在最后一次注射20 min后,依次检测了小鼠的运动性及对熟悉个体、陌生个体和食物的接近时间。戒断7 d后,以上行为变量(除运动性)被再次检测。结果表明,盐水处理及戒断的小鼠对陌生个体的接近时间明显多于熟悉个体,且表现出对食物的偏好。吗啡处理的小鼠运动性增加,接近陌生个体和熟悉个体的时间差异无统计学意义,但仍表现出对食物的偏好。与盐水组相比,吗啡戒断降低了小鼠对食物的偏好,但不影响对陌生个体的接近时间。这些结果表明,吗啡会损害寻求社会新颖性和食物的动机;慢性吗啡处理和戒断对这2种天然奖赏的寻求行为有不同的影响,这种差异可能与吗啡经验诱导的不同神经适应有关。     

脊髓蛋白激酶Cα和γ亚型在吗啡依赖和戒断反应中的不同作用

在大鼠吗啡依赖和戒断模型上,采用行为学、免疫组织化学和Western blot方法观察鞘内应用蛋白激酶C(protien kinase C,PKC)抑制剂chelerythrine chloride(CHE)对吗啡依赖大鼠纳洛酮催促成断反应、脊髓Fos蛋白表达和脊髓神经元胞膜和胞浆PKCα、γ表达的影响,以探讨不同亚型PKC在吗啡依赖和戒断反应中的作用。结果表明,鞘内注射CHE能明显减轻吗啡成断症状的评分和吗啡戒断引起的痛觉异常,抑制吗啡成断期间脊髓Fos蛋白表达的增加;吗啡依赖可引起脊髓神经元PKCα和γ表达的上调和转位：吗啡戒断期间存在明显的且可被鞘内注射CHE抑制的PKCα转位,但未观察到明显的PKCγ转位。上述结果表明,脊髓PKC表达上调和转何可能参与吗啡依赖的形成和戒断反应的表达,且PKCα和γ亚型在吗啡依赖和戒断反应中的作用存在差异。     

中央杏仁核神经元ERK-MAPK信号通路介导大鼠可卡因寻求行为

环境暗示诱发性可卡因戒断后复吸是一个重要的临床问题,最近美国国立卫生研究院的研究人员Yavin Shaham等利用大鼠渴求与复吸行为模型以及分子生物学方法,揭示了其中可能存在的中枢机制。研究发现,大鼠在可卡因戒断后第一个月内,其“环境暗示诱发性可卡因寻求行为”(cue-induced cocaine seeking)可呈时间依赖性增强。此现象提示,这段时间可能是药物渴求行为的重要形成期与增强期。     

鞘内注射M受体和GDNF反义寡脱氧核苷酸抑制吗啡戒断大鼠蓝斑c-Fos表达

应用免疫组化方法观察鞘内注射毒蕈碱型乙酰胆碱(muscarinic acetylcholine receptor,M) 受体和胶质细胞源性神经营养因子(glial cell derived neurotrophic factor,GDNF)反义寡脱氧核苷酸对吗啡戒断大鼠蓝斑(locus coeruleus,LC)区内Fos表达的影响。结果显示,鞘内注射M_2受体和GDNF反义寡脱氧核苷酸明显减少大鼠吗啡戒断症状评分值(n=6,P<0.05)。正常大鼠LC区神经元Fos基础表达较低,吗啡依赖大鼠LC区神经元Fos表达增加,吗啡依赖大鼠纳酪酮(4mg/Kg,ip)催促戒断后,Fos表达进一步增加;鞘内注射M_2受体和GDNF反义寡脱氧核苷酸处理后均减少吗啡戒断大鼠LC区神经元Fos表达(n=5,P<0.05)。而鞘内注射M_1受体反义寡脱氧核苷酸处理组LC 区神经元Fos表达较吗啡戒断组没有显著差异(n=5,P>O.05)。结果提示:脊髓M_2受体调节吗啡戒断时LC区的神经元激活,而这种神经上行性激活涉及神经元与胶质细胞之间的适应性调节。     

MEK抑制剂抑制吗啡依赖及戒断大鼠脊髓神经元NOS的表达

目的：观察鞘内注射丝裂原活化蛋白激酶抑制剂U0126对吗啡依赖及戒断大鼠戒断症状和痛敏行为以及脊髓神经元NOS表达的影响。方法：采用吗啡依赖及戒断模型,分为正常对照组、依赖组、戒断组（戒断1h）、U0126组,分别作行为学评分（n=8）、免疫组织化学（n=6）和免疫印迹检测（n=4）。结果：①鞘内注射U0126可明显减轻吗啡依赖大鼠戒断症状,戒断组戒断症状评分为28．6±4．89,U0126组为22．5±4．09（P〈0．05）;戒断组TEA评分为13．5±2．55,U0126组为10．0±2．76（P〈0．05）;②鞘内注射U0126可明显减少L5节段脊髓背角Fos阳性神经元的数目,U0126组为287±54,低于戒断组（380±71,P〈0．05）;③U0126组nNOS和iNOS阳性神经元的数目分别为180±32、10．8±2．8,均低于戒断组（239±45,16．8±5．1,P〈0．05）,两给药组脊髓NOS蛋白的表达也显著减少。结论：MEK抑制剂能减轻吗啡依赖及戒断大鼠的戒断症状和在脊髓水平抑制NOS的表达,表明ERK可能参与调控NOS的表达。