甲型流感病毒感染过程中干扰素介导的天然免疫应答机制

甲型流感病毒作为引起人类和动物急性呼吸道传染病的一个主要病原体,在世界范围内广泛流行。研究表明,甲型流感病毒感染宿主后会诱导宿主的天然免疫应答。甲型流感病毒感染可引起Toll样受体(Toll like receptors,TLRs)和RIG-Ⅰ样受体(RIG-Ⅰ like receptors,RLRs)等宿主模式识别受体介导的抗病毒信号通路的活化,并在多种机制调控下诱导干扰素和其他细胞因子的表达,如Ⅰ型干扰素、Ⅲ型干扰素等,从而启动干扰素刺激基因(Interferon stimulated genes,ISGs)的转录及其抗病毒蛋白的表达,进而实现抗病毒作用。本文就甲型流感病毒感染与干扰素介导的天然免疫应答相关的信号通路和调控机制进行综述。     

线粒体抗病毒蛋白对先天免疫的影响

病毒感染启动宿主先天免疫反应是通过激活转录因子NF-κB和干扰素调节因子3（IRF-3）,它们协同调控Ⅰ型干扰素的表达。病毒在复制过程中产生的复制中间体双链RNA作为一个病原相关分子模式,被细胞内具有RNA解旋酶活性的维甲酸诱导基因Ⅰ（RIG-1）编码蛋白检测到。线粒体抗病毒蛋白（MAVS）作为一个接头蛋白,在RIG-1信号通路的下游和NF-κB、IRF-3信号通路的上游扮演着重要的角色。MAVS通过其疏水跨膜结构域定位在线粒体外膜上,是线粒体中发现的第一个与先天免疫相关的蛋白质,将线粒体和先天免疫联系在一起。     

宿主-病毒在RIG-I信号通路中的相互作用

维甲酸诱导基因-I(retinoic acid-inducible gene-I,RIG-I)已经被鉴定为RNA病毒感染的细胞传感元件,它与线粒体衔接蛋白MAVS/IPS-1/VISA/Cardif相互作用,诱导I型干扰素(interferon,IFN)介导的宿主抗病毒感染天然免疫.然而,许多病毒已经进化出了种种策略破坏RIG-I介导的信号通路.宿主-病毒的这种相互作用为揭示病毒感染的致病机理和发现开发抗病毒药物的靶标提供了机遇.本文主要综述RIG-I信号通路及不同病毒用来逃避RIG-I信号的策略.     

泛素样蛋白ISG15在抗病毒天然免疫中的作用

干扰素刺激基因15(ISG15)编码的蛋白是抗病毒天然免疫通路中的重要调节因子,病毒感染和干扰素刺激均可强烈诱导ISG15的表达。ISG15是最早发现的泛素样蛋白,可对细胞内多种蛋白进行修饰并调节蛋白功能,但不介导蛋白质的降解,在机体抗病毒天然免疫反应中发挥重要作用,其机制尚未完全明确。近几年对ISG15的研究有所突破,发现了ISG15在抗病毒天然免疫反应中的新功能。我们简要概述了泛素样蛋白ISG15的概况、修饰酶系统及ISG15在抗病毒天然免疫反应中功能的研究进展。     

STING在宿主天然免疫信号通路中的调节作用

STING(stimulator of interferon genes)是天然免疫信号通路中一种新发现的蛋白质,在防御病毒及胞内细菌感染、介导Ⅰ型IFN产生过程中发挥重要功能.来自病原体的B型DNA与5′-3p dsRNA暴露在宿主细胞中后被相应的模式识别受体识别,通过不同的通路传递信号给STING.STING随后通过相似的机制招募TBK1激活IRF3,诱导干扰素表达.对细菌中的环二核苷酸c-di-GMP和c-di-AMP,STING则可以直接作为模式识别受体引发Ⅰ型干扰素反应.此外STING还能激活STAT6诱导特异趋化因子产生,吸引各种免疫细胞抵抗病毒感染.本文通过对STING的发现、结构、定位、功能、机理以及调节机制进行综述,以期为揭示病毒逃逸天然免疫调节机制和抗病毒新型免疫调节剂提供新的思路.     

人类冠状病毒调节宿主抗病毒天然免疫分子机制

SARS冠状病毒和正在全球流行的猪源H1N1型流感病毒等人类新发呼吸道病毒对人类生命健康构成严重威胁.人类重要呼吸道病毒与宿主抗病毒天然免疫的关系是近年来研究热点.SARS冠状病毒等很多RNA病毒能够编码某种蛋白质,抑制干扰素表达以及干扰素介导的抗病毒信号通路.人类冠状病毒木瓜样蛋白酶(papain-like protease,PLP)利用其自身去泛素化酶(DUB)活性,使干扰素表达通路中重要调节蛋白发生去泛素化,从而抑制干扰素信号传导.同时,PLP蛋白酶通过阻碍干扰素表达信号通路中最新发现的重要调节蛋白ERIS(也称MITA/STING)二聚化,使其失活并丧失激活干扰素通路的功能,这些发现对于阐明人类重要呼吸道病毒对宿主细胞抗病毒天然免疫反应的调节作用及其机制具有重要意义,为人类新发病毒致病机理、免疫防治以及抗病毒药物研究提供新的思路.     

抗病毒天然免疫通路中IRF-3调控新机制

干扰素调节因子-3(interferon regulatory factor-3,IRF-3)是IRF家族中重要 转录因子之一,在调控干扰素(interferon, IFN)基因表达和抗病毒天然免疫反应中具有重要作 用. 最新发现的MITA (mediator of IRF-3 activation, 又称STING/ERIS)蛋白是宿主抗病 毒天然免疫反应中的一种重要调节分子. 病毒侵染时,MITA与IRF-3相互作用,特异性激活 IRF-3,并募集TANK结合激酶1（TANK binding kinase 1, TBK1）与IFN通路中的线粒体抗 病毒信号蛋白MAVS(mitochondrial anti-viral signaling protein)形成复合物,且MITA可 被TBK1磷酸化,诱导Ⅰ型IFN及IFN刺激基因(interferon stimulate genes, ISG)的表达 ,诱发抗病毒天然免疫反应. 同时还发现,泛素连接酶RNF5（ring finger protein 5）可对MITA 发生泛素化修饰从而抑制其对IRF-3活化,实现对宿主抗病毒天然免疫反应负调节作用. 本 室研究发现,严重性急性呼吸系统综合症冠状病毒(severe acute respiratory syndrome co ronavirus, SARS-CoV）和人类新型冠状病毒（human coronavirus NL63, HCoV-NL63）的 木瓜样蛋白酶（papain-like protease, PLP）利用其特有的去泛素化酶（deubiquitinase, DUB）活性,通过宿主细胞泛素-蛋白酶体信号系统对IRF-3的泛素化等翻译后修饰进行调节 ,从而成为该种病毒逃逸机体抗病毒防御系统主要手段之一.     

MAVS的免疫功能及在硬骨鱼类中的研究进展

线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)是模式识别受体RLRs的接头蛋白,在脊椎动物的抗病毒免疫相关信号通路中发挥重要作用。硬骨鱼类作为脊椎动物的重要类群,具有与哺乳动物类似的免疫系统,且硬骨鱼类MAVS分子在其蛋白质结构上具有一定的保守性;值得注意的是,部分硬骨鱼类RLRs家族基因在进化过程中发生了"基因丢失"事件,近年来还在硬骨鱼类中发现了MAVS剪接异构体的存在,有关硬骨鱼类MAVS及其异构体在宿主抗病免疫反应中的作用越来越受到人们的广泛关注。因此,该文主要对MAVS的结构、功能及其介导的免疫相关信号通路,MAVS剪接异构体的功能及在硬骨鱼类中的研究进展进行综述,为深入解析硬骨鱼类乃至哺乳动物MAVS及其介导的信号通路在宿主抗病免疫反应中的作用奠定基础。     

代谢在宿主抗病毒天然免疫的重要作用

抗病毒天然免疫是宿主抗病毒感染的第一道防线。研究证明,病毒感染时,几乎所有细胞都能诱导I型干扰素(IFN-I)及其下游的干扰素刺激基因(ISG)的表达,进而介导宿主的抗病毒天然免疫。最新研究发现,细胞组分,尤其是脂质代谢几乎可以促进病毒复制周期的所有阶段,包括病毒与宿主细胞的初始相互作用、囊膜与细胞膜融合、病毒组装和出芽等。这些阶段均是宿主抗病毒天然免疫的作用靶点,也是预防和治疗病毒感染的有效途径。因此,细胞代谢(尤其是脂代谢)在病毒感染诱导的天然免疫中必定发挥极为关键的作用。代谢在抗病毒天然免疫中作用的研究,必将为预防和治疗病毒感染新途径和新方法的开发提供新的思路。综述将重点探讨代谢在线粒体、过氧化物酶体和少数ISG参与的抗病毒天然免疫中的作用。     

RIG-I样受体与RNA病毒识别

RIG-I样受体(RIG-I like receptors,RLR)是一类新发现的模式识别受体,能够识别细胞质中的病毒RNA,通过RLR级联信号诱导干扰素和促炎症细胞因子的产生,对抗病毒天然免疫的建立起着非常重要的作用.RLR信号通路既受宿主的严格调控,也能够作为病毒逃避宿主干扰素反应的靶点.本文重点讨论了RLR及其在RNA病毒识别和抗病毒天然免疫中的作用.