多个GEO芯片联合分析阿尔茨海默病内嗅皮层的关键基因

运用生物信息学方法筛选阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)在内嗅皮层部位的关键基因和通路,探讨AD发生发展的潜在机制。从GEO数据库下载AD的内嗅皮层芯片数据,利用R软件中的sva包和limma包进行批次矫正,并筛选差异基因;运用Cytoscape软件中的ClueGO插件进行GO (Gene Ontology)与KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)富集分析;使用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction, PPI)网络,并利用Cytoscape软件中的cytoHubba插件分析关键基因。对于关键基因在脑组织不同部位及无症状AD与AD患者内嗅皮层表达的差异分析均采用Mann-Whitney U检验。分析发现,白细胞-细胞间黏附的正调控、细胞外基质组织、皮质类固醇反应、卟啉和叶绿素代谢等与AD发生发展关系密切。在差异分析筛选的17个基因中, VCAM1、CD44、FOS和SPARC在AD发生发展中发挥关键作用。这4个基因的表达水平在内嗅皮层和海马显著高于中央后回、颞叶皮层、小脑、额叶皮层(P0.05),且其在AD患者内嗅皮层中的表达水平显著高于无症状AD患者(P0.01)。以上研究结果表明, VCAM1、CD44、FOS和SPARC可能是AD在内嗅皮层部位发病的关键基因。这些关键基因可作为AD早期治疗的潜在靶点,并为阐明AD在内嗅皮层部位的发病机制提供了理论基础。     

哺乳动物嗅球的神经网络

嗅球(olfactory bulb,OB)是哺乳动物嗅觉感知的第一级中转站,但是OB不只是对嗅觉信息作简单的传递,嗅觉信息受OB内神经环路的动态调节,并转变为时空特异的神经活动信息后才传递给下一级嗅皮层。由于OB可以处理来自于不同气味受体的将近1 000个不同通道的信息输入,也接受了大量的离心输入,同时,还表达了多种激素的受体,因此,OB提供了一个研究神经网络在功能和发育上极为特异的理想模型。现综述了哺乳动物OB的细胞构筑、局部神经微环路、嗅球到不同嗅皮层的向心输入、嗅球接收来自于嗅皮层和脑干调制类的离心输入以及各条神经环路可能的功能和对气味感知的影响。     

新型冠状病毒感染相关嗅觉障碍的流行现状、机制和康复

新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019,COVID-19）,下简称“新冠”,是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2）引发的全球流行传染病。鉴于嗅觉障碍是其主要神经症状,明确相关流行现状、机制和康复对促进公共健康非常重要。文献报道的新冠相关嗅觉障碍的发生率存在差异,与评估工具、人群以及变异毒株3个因素有关。其中,不同毒株之间嗅觉障碍发生率的差异可能源于刺突糖蛋白和侵入方式的变异。在外周嗅觉系统,SARS-CoV-2主要引发嗅裂炎症、支持细胞死亡和宿主免疫反应,而关于SARS-CoV-2入侵中枢的途径和机制仍存争议。部分“长新冠”患者存在持续的嗅觉障碍,SARS-CoV-2诱发慢性炎症反应和对嗅上皮再生的破坏是其潜在的病理基础。根据嗅觉媒介假说,SARS-CoV-2可能借由嗅觉系统影响中枢功能并最终诱发神经退行性变。嗅觉训练、药物等方法可帮助新冠相关嗅觉障碍的康复。     

哺乳动物主要嗅觉系统和犁鼻系统信息识别的编码模式

哺乳动物具有两套嗅觉系统, 即主要嗅觉系统和犁鼻系统。前者对环境中的大多数挥发性化学物质进行识别, 后者对同种个体释放的信息素进行识别。本文从嗅觉感受器、嗅球、嗅球以上脑区三个水平综述了这两种嗅觉系统对化学信息识别的编码模式。犁鼻器用较窄的调谐识别信息素成分, 不同于嗅上皮用分类性合并受体的方式识别气味; 副嗅球以接受相同受体输入的肾丝球所在区域为单位整合信息, 而主嗅球通过对肾丝球模块的特异性合并编码信息; 在犁鼻系统, 信息素的信号更多地作用于下丘脑区域, 引起特定的行为和神经内分泌反应。而在主要嗅觉系统, 嗅皮层可能采用时间模式编码神经元群, 对气味的最终感受与脑的不同区域有关。犁鼻系统较主要嗅觉系统的编码简单, 可能与其执行的功能较少有关。     

脊椎动物中的一种解剖学新模型——黄鳝外周嗅觉系统

除单鼻型的圆口类外, 脊椎动物的左、右两侧嗅觉器官和嗅神经皆互为独立地分布于头前端, 而且它们的前鼻孔(外鼻孔)、嗅腔、嗅觉副囊腔(部分鱼具嗅觉副囊)与后鼻孔(或内鼻孔)也都互为相通, 且多呈开放状态。它们还通常具有一个体积相对较大且较稳定的嗅腔, 而嗅上皮则多位于嗅腔的一侧。此外, 鱼类的嗅囊与鼻窝之间通常也无明显间隙。然而, 运用常规的解剖学方法发现, 黄鳝(Monopterus albus)外周嗅觉系统(嗅觉器官和嗅神经)在解剖结构上已发生如下重大变化: (1)虽然具有前、后鼻孔, 但两者互不相通, 而嗅腔仅靠前鼻孔通至外界; (2)两侧嗅囊的末端及两侧嗅神经的前段均分别发生了合并。此外, 在该鱼上还发现:(1)嗅囊为一柔软而扁塌的长管囊结构, 其唯一的开口(即位于前鼻孔球上的前鼻孔)却常呈关闭状, 故此时该嗅腔实际上是一个体积被压扁到最小且暂时被封闭的空间; (2)嗅囊纵向地贴附于长鼻窝的内侧壁上, 它仅占鼻窝的一小部分空间, 故鼻窝显得相对很宽敞; (3)嗅觉副囊不与嗅腔相通, 而与鼻窝共同经后鼻孔通至外界; (4)两侧嗅囊的末端相向地穿越鼻窝内侧壁, 进入筛骨与额骨之间的“筛-额横管”, 在那里发生嗅囊合并;(5)嗅囊壁周缘几乎都内衬着嗅上皮, 且具数个褶窝(说明该嗅囊有扩张的可能)。因此, 黄鳝的这套解剖学特征不同于包括鱼类在内的所有脊椎动物的外周嗅觉系统。研究所发现的黄鳝这套形态学特征不仅为脊椎动物外周嗅觉系统的研究提供了一个独特的解剖学新模型, 同时也为动物进化研究提供了一个有关前、后鼻孔互不相通的进化特例。此外, 研究还依据上述发现提出嗅囊扩张-压缩假说以解释气味媒质进出于黄鳝这种特殊嗅腔的动力学机制。       

嗅觉与摄食行为的相互调节及其神经机制

嗅觉与摄食相互关联和相互调节。在摄食过程中,体内的代谢信号及食物刺激产生的进食信号首先被下丘脑的弓状核及脑干的孤束核感受到,进一步投射到下丘脑室旁核,室旁核再将信号传递到与摄食相关的其他脑区,调控摄食行为。在此过程中,嗅觉信号可以通过嗅球及嗅皮层投射到下丘脑,调节摄食行为。与此同时,摄食过程中产生的胃肠激素(促生长激素释放素、胰岛素、瘦素等)和体内的一些神经递质(乙酰胆碱,去甲肾上腺素、五羟色胺、内源性大麻素等)又作用于嗅觉系统,对嗅觉功能进行调节,反过来影响摄食本身。本综述从神经调节、激素调节等方面总结了近年嗅觉与摄食之间的相互作用及其内在机制的研究进展。     

磁共振脑功能成像在小动物嗅觉研究中的应用

综述了磁共振脑功能成像(functional MRI,fMRI)在嗅觉研究中的应用,着重介绍fMRI在小动物嗅觉研究中的优势,以及近10年来fMRI在嗅球(olfactory bulb,OB)信息编码、处理和传输机制研究中所取得的进展．作为人类最古老的感觉方式之一,整个嗅觉系统(除鼻腔中的嗅细胞)都属于边缘系统,这赋予嗅觉系统一般的感觉功能和许多不为人所熟知的对情感、记忆以及生理和心理状态调控的功能．同时,由于缺乏有效手段,其内在性也使得嗅觉系统在大脑中的信息编码、处理、传输和感知等机制的研究极为困难．fMRI由于具有相对高的时间和空间分辨率,并可以无创地、重复地观测大脑任何部位的神经活动而被广泛应用于神经科学的研究．fMRI在嗅觉系统的应用使我们对人的嗅觉高级中枢感知机制方面的研究取得了一定的进展,而嗅球为嗅觉信息编码和处理中心,由于其尺寸和人体MRI空间分辨率的限制,对人OB中编码机制的研究一直无法进行．     

老化和精神疾病引起的皮层抑制功能变化

脑神经网络信息加工的实现方式主要依赖于兴奋性和抑制性突触连接.脑内抑制性神经元数量较少,但在信息加工和神经可塑性等方面作用极其重要,而且抑制系统失常与多种脑功能障碍有关联.脑内抑制性神经环路可粗略分为皮层内和皮层间(包括前馈和反馈)两种,分别介导同一脑区内和不同脑区间的抑制作用.本文先围绕中心-外周抑制和运动方向互斥介绍了皮层间、皮层内抑制的行为表现和作用机制,然后以老化和精神疾病为例综述了脑功能障碍与视觉系统皮层抑制功能变化间的联系,希望能对相关研究工作有所助益.     

昆虫外周嗅觉系统信号转导机制研究进展

嗅觉对昆虫的生存至关重要.长期的进化中,昆虫发展了一套完备的嗅觉系统.在昆虫嗅觉识别过程中,有多种嗅觉蛋白参与其中.在过去的十几年中,随着生物信息技术的发展,与昆虫嗅觉识别相关的基因家族得到了鉴定,如气味受体、离子型受体等,结合电生理及行为学方面的研究,这些基因的功能也逐步得到了验证,使对昆虫嗅觉识别的分子基础有了更深入的理解.本文综述了与昆虫外周嗅觉系统神经转导过程相关的嗅觉蛋白的生化特性及生理功能,概述了昆虫外周嗅觉系统神经转导机制的最新研究进展.     

TGF-β超家族在阿尔兹海默病中的研究进展

阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病。神经组织中淀粉样斑块的积累和Tau病理的传播在AD的发生发展中起关键作用。转化生长因子-β(TGF-β)超家族由几组高度保守的多功能信号蛋白组成,广泛参与细胞周期调控、分化和免疫等生理过程。TGF-β超家族具有神经保护功能,并在AD病理改变的多个方面起关键作用,包括Aβ沉积、Tau磷酸化、海马神经发生和突触可塑性障碍等。多种TGF-β超家族成员在AD模型中被证明可明显延缓其病程,改善认知功能障碍。本文对TGF-β超家族在AD病理学方面的相关研究进行了系统综述,表明TGF-β超家族的研究在AD治疗中具有巨大潜能。     

基于小分子筛选的嗅上皮类器官培养体系的建立

嗅上皮接收和传导气味信号是嗅觉系统的重要组成部分。嗅上皮的损伤在通常情况下可自发恢复,但特定疾病或衰老造成的嗅上皮损伤会引起嗅觉功能减退和嗅觉障碍。嗅上皮主要由基底细胞、支持细胞以及嗅感觉神经元组成。为了在体外建立包含多种细胞类型的嗅上皮类器官,本研究采用3D细胞培养技术,通过筛选小分子药物,构建了包含多种细胞类型的嗅上皮类器官模型,包含水平基底样细胞、球形基底样细胞、支持样细胞和嗅感觉神经元样细胞多种细胞类型。类器官培养体系中多种生长因子和小分子化合物在细胞增殖速度、细胞组成以及不同细胞类型标志基因的表达水平等方面对类器官产生影响。Wnt信号通路激活剂CHIR-99021能够提高嗅上皮类器官的成克隆率和增殖速度且有利于提高嗅上皮类器官中嗅感觉神经元样细胞标志基因的表达水平;培养体系的任一因子均能提高类器官中cKit阳性的球形基底样细胞克隆比例;表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)和维生素C均有利于类器官中水平基底样细胞标志基因的表达。本研究建立的嗅上皮类器官系统模拟了嗅上皮干细胞分化产生多种嗅上皮细胞类型的过程,为研究嗅上皮组织损伤再生、嗅觉障碍病理...     

线粒体结构和功能改变对阿尔茨海默病发生的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以进行性认知障碍和行为损害为主要特征的神经退行性疾病,主要临床表现为认知功能障碍,同时伴发精神障碍和情绪障碍。AD患者脑中早期即表现出细胞内线粒体功能紊乱和结构变化,纠正线粒体稳态失衡及由其引起的细胞病理改变可能是早期治疗AD的潜在靶点。该文主要对线粒体膜、线粒体相关内质网膜和线粒体呼吸链的结构与功能改变在AD病理进程中的意义和生物学影响进行综述。     

鱼类嗅觉系统和性信息素受体的研究进展

鱼类嗅觉系统包括外部嗅觉器官、嗅神经和嗅球三个部分.嗅觉器官也称为嗅囊,由嗅上皮和髓质组成.气味物质的化学信息主要由嗅上皮上随机分布的嗅觉感受神经元感知,通过嗅神经将嗅觉信息传递到嗅球,嗅球在空间上有不同的功能分区,嗅觉信息经过嗅球各分区整合后分别传入端脑,发挥其生理功能.性信息素在鱼类生殖过程中的作用是通过嗅觉系统来完成的,其中嗅觉感受神经元上的性信息素受体起着重要作用.鱼类性信息素受体的研究主要从两个方面入手,一是从低浓度特异的性信息素引起嗅觉器官电生理反应或行为反应入手,寻找特异的性信息素受体;二是参照哺乳动物嗅觉受体的研究结果,从嗅觉受体基因遗传保守性入手,研究鱼类性信息素受体的结构与功能.     

慢性鼻窦炎患者嗅觉障碍的危险因素探讨及其对患者心理健康和生存质量的影响

摘要 目的：探讨慢性鼻窦炎患者嗅觉障碍的危险因素及其对患者心理健康和生存质量的影响。方法：选取2017年9月~2020年9月期间首都医科大学附属北京同仁医院收治的120例慢性鼻窦炎患者进行嗅觉功能测试。统计嗅觉功能障碍患者的发生率，并依据嗅觉功能测试情况将患者分为嗅觉障碍组（n=64）和嗅觉正常组（n=56）。对两组患者的基础资料、临床资料、心理健康状况和生存质量等进行比较分析，采用单因素分析慢性鼻窦炎患者嗅觉障碍发生的影响因素，多因素Logistic回归分析慢性鼻窦炎患者嗅觉障碍发生的危险因素。结果：经嗅觉功能测试结果统计，120例患者中有64例患者出现嗅觉功能障碍，嗅觉障碍患病率为53.33%，其中男性有36例（56.25%），女性有28例（43.75%）；嗅觉下降46例(38.33%)、失嗅18例(15.00%)。单因素分析显示：鼻内镜手术史、伴鼻息肉、哮喘病史、嗜酸粒细胞比例、鼻内镜Lund-Kennedy评分是慢性鼻窦炎嗅觉障碍发生的影响因素(均P<0.05)。多因素Logistic回归分析表明：鼻内镜手术史、伴鼻息肉、哮喘病史、嗜酸粒细胞比例>5%、鼻内镜Lund-Kennedy评分≥2分是慢性鼻窦炎嗅觉障碍发生的独立危险因素。嗅觉正常组的焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）评分均低于嗅觉障碍组（P<0.05）。嗅觉正常组生活质量简表（SF-36）各维度评分均高于嗅觉障碍组（P<0.05）。结论：慢性鼻窦炎患者的嗅觉障碍发生率较高，鼻内镜手术史、伴鼻息肉、哮喘病史、嗜酸粒细胞比例>5%、Lund-Kennedy评分≥2分是影响患者嗅觉障碍发生的危险因素。同时嗅觉障碍还会引起患者抑郁焦虑等不良情绪，降低患者的生活质量。     

综述:松果体素的节律与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病( Alzheimer's disease,AD)患者常伴有生物节律的紊乱,且紊乱的昼夜节律与患者的认知功能损伤显著相关．松果体素水平降低及昼夜节律紊乱发生在AD早期,并与早期病理改变相关．基于松果体素的神经保护作用,给AD患者补充松果体素结合光治疗可以延缓AD认知功能的损伤,至少与已知的抗痴呆药物具有类似的效应．本文系统综述松果体素的节律失调与阿尔茨海默病的关系．     

tau蛋白异常与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是最常见的一种老年性痴呆症,以进行性记忆丧失和认知功能障碍为临床特征,神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)为其主要病理学特征之一,tau蛋白的各种异常与NFT的形成密切相关。对tau蛋白的各种异常导致AD发生的研究已取得重要进展,包括tau蛋白的异常磷酸化、异常糖基化、异常截断作用及基因突变等。本文旨在概述tau蛋白的各种异常改变及其可能机制。     

嗅上皮基底细胞在嗅觉再生修复中作用及其机制研究进展

嗅上皮神经元与外界环境直接接触,易受各种损伤而死亡,但嗅上皮具有终生再生的能力,能减缓嗅觉功能的退化。这种强大的再生能力主要依赖于嗅上皮的干细胞,即球形基底细胞(globose basal cells, GBCs)和水平基底细胞(horizontal basal cells, HBCs)。该文主要归纳整理了近年来关于这两种细胞的研究,介绍它们在嗅上皮正常更新和损伤修复过程中的作用及机制,为嗅觉功能减退的治疗研究提供理论依据,也有利于进一步发掘它们在中枢神经系统修复治疗中的潜力。     

血清S100β,内皮素-1和血管内皮生长因子测定在老年认知功能障碍疾病诊断中的意义

目的:老年认知功能障碍尤其老年轻度认知功能障碍的早期诊断仍有一定的困难,本研究通过观察血清Sl00β,内皮素-1(ET-1)和血管内皮生长因子(VEGF)测定在老年认知功能障碍疾病诊断的意义.方法:选取2008年10月～2012年4月对我院的认知功能障碍的患者117例,其中阿尔茨海默病患者(AD组)55例和轻度认知功能障碍患者(MCI组)有62例.选取同期在我院体检的健康老年志愿者(对照组)20例.分别检测血清S100β,ET-1,VEGF和蒙特利尔认知评分(MoCA).结果:血清S100β和ET-1水平,从AD组,MIC组和对照组依次降低,而VEGF水平和MoCA评分依次升高,差异有统计学意义(P＜0.01).AD组患者血浆S100β,ET-1与MoCA评分存在负相关(r=-0.387,r=-0A08,P＜0.05),AD组患者血浆VEGF与MoCA评分呈正相关(r=0.363,P＜0.05);而MIC组患者血浆Sl00β,ET-1,VEGF水平与MoCA之间无明显相关性(P＞0.05).结论:S100β,ET-1和VEGF参与老年认知功能障碍的形成过程,血浆S100β,ET-1水平与AD的病情正相关,血浆VEGF与AD的病情成负相关,对于早期发现MCI,和检测AD疾病的病情具有重要意义.     

5-HT受体乙酰化修饰在阿尔茨海默病患者精神行为症状发生发展中的作用研究

痴呆合并精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD)包括精神运动性兴奋、心境障碍(焦虑、抑郁和淡漠)和精神症状(妄想和幻觉)等,是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者的主要并发症,伴随着90%的AD患者。随着病程进展和认知功能下降,BPSD症状的严重程度加深,成为AD患者住院的首位原因。然而,AD患者并发BPSD的机制还不清楚,也缺乏有效的治疗。最近的研究推测,5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)系统可能参与BPSD的发生和发展。现对5-HT系统在BPSD发病和症状恶化过程中的作用进行综述,重点探讨了5-HT受体乙酰化修饰在其中的可能作用以及去乙酰化酶抑制剂的治疗潜力,以期深入理解AD患者并发BPSD的机制。     

昆虫嗅觉结合蛋白研究进展

嗅觉结合蛋白是嗅觉系统的第一个参与者,主要表达在嗅觉外周系统淋巴液中,负责识别、结合和转运气味和信息素分子到达嗅觉受体。近些年,随着各种生物新技术的应用,大量昆虫嗅觉结合蛋白被鉴定出来,其各种不同功能得到揭示。本文对近年来嗅觉结合蛋白的分子特征、蛋白结构、功能和应用等方面的研究进展进行总结和综述。总的来说,嗅觉结合蛋白包括气味结合蛋白(odorant-binding proteins, OBPs)、化学感受蛋白(chemosensory proteins, CSPs)和尼曼 匹克C2型蛋白(Niemann-Pick type C2 proteins, NPC2)三大家族,在α-螺旋和β-折叠的基础上形成了相对简单而稳定的球形结构,使它们能适应各种环境和任务,所以嗅觉结合蛋白蛋白具有复杂多样的功能,且这些功能对昆虫生理和行为尤为重要。基于嗅觉结合蛋白功能,研究者已经把它们应用于生物防治、品种选育和制作生物嗅觉传感器等,具有巨大的潜在价值。本综述为昆虫嗅觉结合蛋白后续研究提供了参考信息及一些新的思路。