二苯基丙基乙酸β-二乙基氨基乙酯对戊巴比妥钠体內轉化的双相影响

已知二苯基丙基乙酸β-二乙基氨基乙酯(SKF 525A)为肝微粒体药物轉化酶的抑制剂。我們以戊巴此妥鈉睡眠时間为指标,发現SKF 525A的作用是双相的。小鼠注射一剂SKF 525A(40—80毫克/公斤)后0—12小时为莉酶受抑制期,表現为戊巴比妥鈉睡眠时間明显延长;但注射后48小时,小鼠戊巴比妥鈉睡眠时間不仅不延长,反而縮短。SKF 525A的双相效应在雌雄小鼠均能看到。小鼠及大鼠經連續多次注射SKF 525A后48小时,同样也出現第二相效应。下述进一步的实驗表明第二相效应是由于肝脏药物轉化酶活性加強的結果:(1)48小时前接受过一剂SKF 525A的小鼠,戊巴比妥鈉自体內消失的速率此正常动物者明显加快。(2)不論48小时前是否接受过SKF 525A,小鼠戊巴比妥鈉睡眠刚醒时,体內催眠药含量无显著差別。(3)48小时前曾經注射SKF 525A的大鼠肝切片轉化戊巴比妥鈉的速率比正常动物肝切片者快。(4)48小时前注射SKF525A并不改变二乙基巴比妥鈉(一个在体內不經轉化的莉物)引起的小鼠睡眠时間及其自体內消失的速度。 給小鼠(或大鼠)注射相当剂量的SKF 525A后12—24小时,肝脏(及尿)中的維生素C含量比对照动物者显著增加。但在給药后48小时,此作用即已消失。可見SKF525A对动物体內維生素C合成的促进作用出現在对肝脏莉物轉化酶的刺激作用之前。     

化学药物对戊巴比妥钠生物转化的刺激和抑制

以小鼠戊巴比妥钠睡眠时间,戊巴比妥钠在小鼠体内消失速率及大鼠肝切片对戊巴比妥钠的代谢为指标观察了几种药物对戊巴比妥钠转化的影响。按对戊巴比妥钠睡眠时间的影响,可将这些药物分为三类:甲类包括密尔通,苯妥英钠,苯海拉明,氨基比林,氯丁醇,氯丙嗪及3′-甲基奶油黄等已知的药物转化酶刺激剂,给这些药物后48小时,小鼠戊巴比妥钠睡眠时间缩短,但在给药后1小时睡眠时间延长。由于给这些药后1小时戊巴比妥钠在体内的消失延缓,以及当温孵液中含有6.6—17.0×10~(-4)M 时明显抑制大鼠肝切片对戊巴比妥钠的代谢,故这些药物延长睡眠时间的原因,至少部分由于抑制催眠药的生物转化。乙类药物只延长睡眠时间而不随后使之缩短,包括丙嗪,美沙酮,E605,安他布斯,PT-22,2-甲基奶油黄,奶油黄,牛胱胺,AET 及氮芥类化合物。其中美沙酮,E605,安他布斯及2-甲基奶油黄都经进一步证明能抑制戊巴比妥的转化,新恩比兴在给药后第3天有抑制作用,唯丙嗪并不延缓戊巴比妥钠在小鼠体内的消失。丙类包括阿司匹林,DFP,6-MP 及 8-氮杂鸟扁便嘌呤等,既不在给药后早期显著延长睡眠时间,也不在后期缩短睡眠时间。上述结果表明:凡药酶刺激剂,在给予动物的早期,必表现出对药酶的抑制作用;但药酶抑制剂在给予动物后晚期,对药酶不一定都有刺激作用。     

受照射动物对戊巴比妥鈉的反应

小鼠照射500伦琴X线后,在照射后初期对戊巴比妥纳的反应无明显改变,但在病熾期則反应显著加強,及到恢复期反应又渐恢复正常。在放射病病熾期,戊巴比妥鈉在小鼠体内的消失减慢,肝切片对其生物转化速度也相应减慢。若給小鼠注射戊巴比妥鈉入睡后,待其刚醒时,测定体内药物含量,則照射组明显低于对照組。当家兔照射1000伦琴γ线后的病熾期,給予照前仅引起正常兔脑电图轻度抑制的戊巴比妥鈉的剂量时,可使脑电图卽口刻呈现深度抑制状态。由这些結果看来,受照射机体对戊巴比妥鈉反应性增加的原因,一为受照射机体对該葯的转化能力减低,一为在放射病病熾期,动物的中枢神经系统处于抑制占优势状态。因而对戊巴比妥作用的敏感性增強。     

硫代乙酰胺对戊巴比妥钠睡眠时间和肝脏药物转化的影响

给小鼠皮下注射硫代乙酰胺60毫克/公斤后48小时戊巴比妥钠睡眠时间明显延长;同剂量的硫代乙酰胺给大鼠后在12—72小时内戊巴比妥钠睡眠时间也都明显延长,而以48小时者最为明显。进一步实验发现48小时前接受一剂硫代乙酰胺处理的小鼠,戊巴比妥钠自体内消失的速率比正常动物者明显减慢;12—72小时前曾接受一剂硫代乙酰胺的大鼠肝切片转化戊巴比妥钠的速率比正常动物肝切片者小,此与戊巴比妥钠睡眠时间的延长相一致。可见,经硫代乙酰胺处理的动物的戊巴比妥钠睡眠时间延长的原因之一,是由于硫代乙酰胺抑制了肝脏对戊巴比妥钠的转化。另一方面,48小时前曾接受过硫代乙酰胺处理的小鼠,睡眠刚醒时,体内戊巴比妥钠含量明显地低于对照组;曾经硫代乙酰胺处理的大鼠刚醒时,脑组织的戊巴比妥钠含量明显低于对照组者。在经硫代乙酰胺处理后的小鼠,戊巴比妥钠引起睡眠的 ED_(50)明显减小;二乙基巴比妥钠的睡眠时间亦明显延长。这些结果说明硫代乙酰胺处理也增加了动物中枢对戊巴比妥类药物的敏感性。     

用微型放射自显术观察带标记不同安眠药穿透入脑组织的定位研究

在以前的报导中曾經指出带标記原子的S~(35)-硫噴妥鈉和C~(14)-双乙基巴比妥鈉穿透入机体中樞神經系統的速度有显著的差异:前者在注射到机体內5分钟时,脑中各部位即已达最大濃度,而后者却要在注射后1小时才达到。同时实驗又表明,不同的巴比妥类药物所引起睡眠的快慢,是与它們穿透入中樞神經系統脑部速度有关。但是有关它們透入脑組織后的詳細弥散部位和彼此間的定量关系,还不了解,有必要加以进一步闡明。因此,在研究中我們用微型放射自显术观察了S(35)-硫噴妥鈉和C~(14)-双乙基巴比妥鈉在脑組織各部位的細胞体內和細胞体間的弥散状况,因为微型放射自显术能够清晰的辨明放射性物质进入体內后在組織中的精确部位。     

一些药物对条件刺激引起的大鼠垂体前叶促肾皮素分泌的影响

大鼠經80次“恐惧”条件反射訓练后,当被放入条件反射箱內或給予鈴声条件刺激, 腎上腺內抗坏血酸含量均明显降低,降低的程度与电刺激(60伏特)所引起者几乎相等。而未經过“恐惧”条件反射訓练的大鼠,于接受同样鈴声刺激后,腎上腺抗坏血酸含量并不降低。 預先注射皮质激素、氯丙嗪、利血平、嗎啡或戊巴比妥鈉等药物,对上述大鼠条件刺激引起的ACTH分泌有不同程度的抑制作用。氯丙嗪、利血平及嗎啡并能显著地抑制大鼠对环境的躲避条件反射。皮质酮和戊巴比妥鈉則无这种作用。文章內討論了上述5种药物抑制垂体分泌ACTH的作用机制。     

带标記原子的不同安眠藥穿透入中樞神經系統速度的对比研究和其作用机理

在医疗上目前应用着双乙基巴比妥鈉和硫噴妥鈉。双乙基巴此妥鈉是在巴比妥类安眠藥中最稳固的化合物,所以它在机体中的作用时間也持久,而且大多从腎臟以原来形式排出体外。至于硫噴妥鈉主要用在短时作用的靜脉麻醉;因該藥物进入体內后就很快地积聚到脂肋組織中去,而使在血液中濃度降低到麻醉作用的水平,所以麻醉現象也就迅速地消失。     

东茛菪硷及一些中枢兴奋和抑制药对小鼠自主活动的影响

用光电管装置观察了东莨菪硷、去氧麻黄硷、苯丙胺、咖啡因、吗啡、利血平、氯丙嗪、戊巴比妥及密尔通对小鼠自主活动的影响,以及东莨菪硷与这些中枢兴奋药和抑制药的合并效应。腹腔注射0.1、0.2毫克/公斤东莨菪硷使小鼠自主活动减少,2—40毫克/公斤使活动增加。去氧麻黄硷、苯丙胺及吗啡使活动明显增加,活动指数随剂量加大而增高。氯丙嗪及利血平使活动减少,活动指数随剂量之增加而递减,戊巴比妥及密尔通小剂量使活动增多,大剂量使活动减少。东莨菪硷使活动增加表现在动物进入活动箱的开始20分钟内,20分钟后活动增加不明显;而去氧麻黄硷、苯丙胺及吗啡使活动增加,表现为20分钟后活动指数仍相继增大。给戊巴比妥及密尔通的动物,在放入活动箱后,开始活动增加,随后却表现为活动减少。东莨菪硷与其他中枢兴奋药及抑制药合并应用时,表现出中枢兴奋及抑制的两面作用。腹腔注射4毫克/公斤东莨菪硷使苯丙胺、去氧麻黄硷、咖啡因、吗啡所引起的活动增加更为加强,并对抗利血平及氯丙嗪所引起的活动减少,表现了中枢兴奋作用。同剂量的东莨菪硷与戊巴比妥及密尔通合用使活动明显减少,结果与后面二药在大剂量时的效应相同,表现了东莨菪硷与二药之间中枢抑制作用的协同。其他中枢兴奋药及抑制药的合并效应如苯丙胺与咖啡因及吗啡协同,并对抗氯丙嗪及利血平的作用,表现了中枢兴奋作用。氯丙嗪对抗苯丙胺及吗啡,并与戊巴比妥、密尔通及利血平协同,表现为中枢抑制作用。吗啡在合并应用中表现出既和苯丙胺的兴奋作用协同,又和氯丙嗪的抑制作用协同,也表现出两面作用。     

糖皮质激素的抗炎作用与維生素C的关系

可的松、氫化可的松、强的松及强的松龙等药物不仅对肉芽肿組織的生长有明显抑制作用,而且能降低肉芽肿組織內維生素C含量。其他抗炎药物如ACTH及水楊酸鈉对肉芽肿生长无抑制作用,但能使其中維生素C含量降低;甘草次酸能抑制肉芽肿的生长,却不能使維生素C含量降低。可的松对非結締組織性生长——肉瘤-180有明显抑制作用,唯对瘤組織內維生素C含量并无影响。对大鼠血、肝、脾、腎及心等脏器内維生素C含量亦无作用。不同剂量的强的松龙能引起肉芽肿重量及其中維生素C含量不同程度的降低,但在肉芽肿的重量已开始明显减輕时,維生素C含量的降低尚不明显。当大鼠皮下埋棉球后第四天开始注射可的松,肉芽肿重量不受抑制,但其中維生素C含量却有明显降低。此外,可的松对肉芽肿生长的抑制作用不能为同时給于維生素C所对抗。以上結果表明,糖皮质激素等药物在抑制肉芽組織的生长时,虽能引起該组織內維生素C含量明显降低。但是,腎上腺皮质激素的抗炎作用并不通过对維生素C的影响而实現。     

罗伊氏粘液乳杆菌HCS02-001培养方法优化及改善睡眠功能研究

为了优化罗伊氏粘液乳杆菌(Limosilactobacillus reuteri)HCS02-001的培养方法,并探究其助睡眠功能,以γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的产量为考察指标,通过单因素实验、响应面实验和小鼠实验进行条件筛选和功能评价。在培养温度37℃,培养时间24 h,初始pH 6.5时,罗伊氏粘液乳杆菌的GABA产量为5.58 g·L^-1。直接睡眠实验中小鼠均未出现直接睡眠现象,延长戊巴比妥钠催眠小鼠的睡眠时间实验中,高剂量组的小鼠睡眠时间有效延长,戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验结果显示高剂量组的小鼠入睡率高达40%,巴比妥那睡眠潜伏期实验显示高剂量组的小鼠减少了睡眠潜伏期,可与巴比妥钠协同发挥作用。结果表明罗伊氏粘液乳杆菌HCS02-001具备助睡眠的作用。     

延胡索的药理研究 Ⅸ.延胡索丑素和癸素的中枢神经系统作用

本文报告了延胡索丑素和癸素的鎮靜鎮定作用,并与乙素作了比較,对它們的抗电休克和鎮痛作用也进行了試驗。获得的結果如下: (一)丑素与乙素都能加強戊巴比妥鈉20毫克/公斤阈下睡眠作用,它們使半数小白鼠入睡的有效剂量(ED_(50)),各为60和30毫克/公斤。用該剂量产生的睡眠时間各为27±4分和35±6分。丑素与乙素对小白鼠自发活动有抑制作用,其ED_(50)各为29和22毫克/公斤。它們还能对抗墨西卡林的作用,ED_(50)各为53与35毫克/公斤。丑素大剂量时也能对抗苯丙胺的毒性,但作用不及乙素明显,所以丑素的鎮靜鎮定作用不及乙素強。 (二)癸素的鎮靜鎮定作用和鎮痛效能均很弱。 (三)丑素和癸素无抗电休克作用。     

地西泮和戊巴比妥钠对两种小鼠镇静催眠作用强度的观察

目的：观察地西泮和戊巴比妥纳对不同种属小鼠自主活动和睡眠效应的影响,为筛选影响中枢神经系统功能的药物提供可参考的选择动物的依据。方法：分别取昆明种和ICR小鼠各40只,设对照组和地西泮给药组,每组20只,给药组ig地西泮4mg／kg,对照组给生理盐水,连续3天,末次给药后45分钟测定小鼠自主活动。另取两种小鼠各20只,分别ip戊巴比妥钠50mg／kg,观察两种小鼠的睡眠情况,记录潜伏期和睡眠时间。结果：ICR小鼠ig地西泮后,表现明显的镇静作用,自主活动的次数和对照组比较明显减少,P〈0．01;而昆明种小鼠给相同剂量的地西泮,小鼠自主活动的次数减少不明显,P〉0．05。昆明种和ICR小鼠同样ip阈上剂量的戊巴比妥钠,两者在睡眠潜伏期上无明显差异,但在睡眠时间上,则ICR小鼠的睡眠时间明显长于昆明种小鼠,P〈0．01。结论：ICR小鼠对中枢抑制药的反应性更好,适合于这类药物的筛选,尤其对作用相对较弱的中药制剂,可能提高筛选的阳性率。     

全氟正丙基乙烯基醚对小鼠肝微粒体酶系和脂类过氧化作用的影响

用全氟正丙基乙烯基醚给小鼠吸入54毫克/升(亚致死浓度)1小时,在染毒后24小时观察肝微粒体酶系及脂类过氧化作用。结果表明,诱导剂使小鼠肝重增加,细胞色素p-450和b(?),以及葡萄糖-6-磷酸酶活力增高。同时,也使微粒体膜脂类过氧化作用增强。染毒动物或染毒加诱导动物的肝湿重、微粒体蛋白含量、甘油三酯和共轭二烯类含量均比空白对照动物高(P<0.01)。但微粒体细胞色素p-450、p-420和b_5,以及葡萄糖-6-磷酸酶活力明显抑制,其中又以染毒加诱导动物的抑制更为显著。本文提示,正氟醚与含氟麻醉剂相似,能抑制肝微粒体细胞色素p-450活力,增强微粒体膜脂类过氧化作用。上述作用可由于戊巴比妥的诱导而加强,从而考虑到正氟醚对肝脏的毒性可能是中间代谢产物之故。     

全氟正丙基乙烯基醚对小鼠肝微粒体酶系和脂类过氧化作用的影响

用全氟正丙基乙烯基醚给小鼠吸入54毫克/升(亚致死浓度)1小时,在染毒后24小时观察肝微粒体酶系及脂类过氧化作用。结果表明,诱导剂使小鼠肝重增加,细胞色素p-450和b_5,以及葡萄糖-6-磷酸酶活力增高。同时,也使微粒体膜脂类过氧化作用增强。染毒动物或染毒加诱导动物的肝湿重、微粒体蛋白含量、甘油三酯和共轭二烯类含量均比空白对照动物高(P<0.01)。但微粒体细胞色素p-450、p-420和b_5,以及葡萄糖-6-磷酸酶活力明显抑制,其中又以染毒加诱导动物的抑制更为显著。本文提示,正氟醚与含氟麻醉剂相似,能抑制肝微粒体细胞色素p-450活力,增强微粒体膜脂类过氧化作用。上述作用可由于戊巴比妥的诱导而加强,从而考虑到正氟醚对肝脏的毒性可能是中间代谢产物之故。     

4－氨基二苯醚对体内外肝微粒体混合功能氧化酶催化活性的影响

小鼠每天腹腔注射４－氨公－２’,４’－二氯二苯醚（２’,４’－ｄｉｃｌ）及４－氨基－４’－甲基二苯醚（４’－ＣＨ３）４天,于末次给药２４ｈ后实验,发现：（１）以小鼠戊巴比妥睡眠时间作为体内Ｐ４５０活性指标,４’－ＣＨ３组Ｐ４５０活性高于生理盐水组,而２’,４’－ｄｉＣｌ组小鼠体内Ｐ４５０活性低于生理盐水组。（２）两处理组小鼠体外测得肝微粒体Ｐ４５０含量均显著高于生理盐水组（Ｐ＜０．０５）,低于苯巴比妥组。（３）２’,４’－ｄｉＣｌ组小鼠由ｚｏｘａｚｏｌａｍｉｎｅ引起的瘫痪时间显著高于生理盐水组（Ｐ＜０．０１）,提示该化合物对体内Ｐ４４８活性亦有抑制作用。体外实验也发现,两者对ＢＮＦ诱导的大鼠肝微粒体Ｐ４４８的活性均有不同程度的抑制。     

4—氨基二苯醚对体内外肝微粒体混合功能氧化酶催化活性的影响

小鼠每天腹腔注射４－氨基－２’,４’－二氯二苯醚（２’,４’－ｄｉＣｌ）及４－氨基－４’－甲基二苯醚（４’－ＣＨ３）４天,于末次给药２４ｈ后实验,发现：（１）以小鼠戊巴比妥睡眠时间作为体内Ｐ４５０活性指标,４’－ＣＨ３组Ｐ４５０活性高于生理盐水组,而２’,４’－ｄｉＣｌ组小鼠体内Ｐ４５０活性低于生理盐水组。（２）两处理组小鼠体外测得肝微粒体Ｐ４５０含量均显著高于生理盐小组（Ｐ＜０．０５）,低于苯巴     

连翘叶黄酮的体外抗氧化作用

为研究连翘叶黄酮(Forsythia suspenseleaves flavonoids,FLF)的体外抗氧化作用,用水杨酸法研究FLF清除.OH的效果,并测定了FLF对连苯三酚自氧化体系的抑制作用。用硫代巴比妥酸(TBA)法测定了小鼠4种器官及肝线粒体、微粒体中的丙二醛(MDA)含量,用分光光度法测定了小鼠红细胞溶血和肝线粒体膨胀程度。结果表明,FLF可以清除.OH,抑制连苯三酚自氧化,并抑制.OH所致丙二醛的产生,减少红细胞溶血,减轻肝线粒体膨胀程度。说明FLF具有明显的抗氧化活性。     

咖啡因对S~(35)-硫噴妥鈉的麻醉时間和分布排泄的影响

咖啡因对中枢神經系統有明显的兴奋作用,首先反映在大脑机能上,因而能够消除瞌睡,振作精神,临床上常用作麻醉剂的对抗药,因它能消除催眠药所引起的瞌睡,减弱酒精性的酩酊,并在麻醉药的中毒时,現出苏醒的作用。本文的目的是企图闡明咖啡因对带标記硫(S~(35))-硫噴妥鈉在动物体內所引起的麻醉     

刺激对侧大脑皮层对应点引起的皮层兴奋性变化

用刺激家兔对侧大脑皮层对应点引起的胼胝体电位作为制约反应,而刺激桡浅神经引起的誘发电位作为測驗反应时,可见到皮层兴奋性发生先抑制后易化的改变。易化现象主要表现在测验反应負波的变化上,而正波易化之后尚有第二次抑制过程。如制約反应具有后发放活动,則兴奋性变化将伴有与后发放相应的周期性波动。皮层局部放置γ-氨基丁酸、普鲁卡因或马钱子碱均可使胼胝体易化现象消失,而戊巴比妥鈉麻醉对其影响不大。皮层第Ⅱ和Ⅲ层经热凝固处理死亡后,胼胝体易化现象卽消失。重复刺激对侧皮层对应点会引起缓慢的负电位变化,此时皮层兴奋性明显下降。     

N-[C~(14)]甲酰溶肉瘤素在正常及肿瘤动物的生理处置

大鼠口服C~(14)标記的N-甲酰溶肉瘤素(簡称N-甲C~(14))后,C~(14)很快进入血液,口服后1小时血C~(14)濃度达最高,此后緩慢下降。C~(14)在腎脏含量最高,肝、脾、肺、血等次之, 肉瘤含量并不比血中者高,心、肌肉、脑及睾丸含量很低。C~(14)在正常动物組織的分布形式与接种吉田肉瘤大鼠或梭形細胞肉瘤B_(22)小鼠者很相似。給药后不同时間(5小时或24小时)处死的动物彼此間,或不同途徑(口服、腹腔或靜脉注射)給药的动物彼此間,在相应粗織內,除C~(14)含量稍不同外,分布形式基本相同。正常大鼠靜脉注射N-甲C~(14)后3分钟,或吉田肉瘤大鼠腹腔注射后5小时,血浆的放射活性約为血球的5.6—6.8倍。将N-甲C~(14)在体外加入新鮮大鼠全血后,血浆与血球放射活性之比亦在此范圍內。 N-甲C~(14)腹腔注射(正常大鼠、肿瘤大员或小鼠)或靜脉注射(正常大鼠)后,C~(14)主要自尿排出,給药后5小时內,自尿排出的放射性为剂量的41.8—54.3％,主要是前2小时排出的。腹腔注射后24小时內,自粪排出者不超过剂量的6％。但給药后5小时却可自胃腸道内回收剂量的20.6％,其中几乎全由胆管而来。口服N-甲C~(14)后5小时及24小时,分別自尿排出剂量的7.2％及17.4％,自粪排出3.8％及38.9％,自胃腸道內容物却回收了剂量的80.4％及11.0％。无論口服或注射后,24小时內呼出的放射性不超过剂量的9％。