缺氧诱导因子1与缺氧信号转导机制

缺氧诱导因子1(HIF-1)不仅作为维持氧自稳平衡的核心调控因子,调控一系列缺氧相关基因的表达,而且在感受缺氧,传递缺氧信号的过程中发挥重要作用。氧依赖的羟化酶的发现,证明胞内氧浓度直接调控HIF-1α亚基的表达,为揭示缺氧信号调控HIF-1表达的分子机制提供了有力的证据。     

缺氧诱导因子与肾细胞癌关系的研究进展

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)对维持肿瘤细胞的能量代谢、肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞增殖和转移起着重要作用,是肿瘤细胞低氧条件下产生的关键信号分子。本综述旨在总结前人研究,阐述HIF与肾癌细胞之间的内在关系。HIF成员是参与肾癌细胞对缺氧应答反应中的关键因子,并通过靶基因的调节,促进新生血管的生成,导致肿瘤生长。其中,HIF-1α及HIF-2α在促进新生血管的生成方面发挥着主要作用。HIF-1α及HIF-2α与VEGF密切相关,随着其的表达增高,VEGF在数量上及m RNA水平上均显著增高,显示其可通过调控VEGF参与肾癌血管生成,而HIF-2α转录激活VEGF m RNA的特异性较HIF-1α更强。HIF-3α可能存在的负性调控作用,其异构体-4的作用可能与HIF-lα的负性调节有关,其可以阻止HIF-lα与下游靶基因的缺氧反应元件(hypoxia response elements,HRE)结合,同时可在转录水平抑制HIF-lα。HIF在未来可能有成为肾细胞癌治疗的靶点。     

缺氧诱导因子-1α与胰腺癌发生发层的关系

缺氧是实体瘤生长中存在的普遍现象,它和肿瘤的发展、侵润、转移密切相关。研究发现在胰腺癌组织中也存在缺氧现象。缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物及人体中的一种转录因子,它是由α亚基和β亚基组成的异源二聚体。HIF-1α是HIF-1的活性部分,其表达与胰腺癌的血管生成、凋亡抑制、多药耐药、生长转移具有密切关系。同时,缺氧状态下,间质细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用促进了癌细胞的侵袭力。现就HIF-1α在胰腺癌组织中的表达及作用做一综述。     

缺氧诱导因子-1和缺氧诱导因子-2：结构、功能及调节

缺氧诱导因子-1（HIF-1）和缺氧诱导因子-2（HIF-2）是细胞应对缺氧时关键的转录因子,在生物体生理及病理过程中有重要的作用。HIF由一个α亚基和一个β亚基组成二聚体。在蛋白水平上,HIF的稳定性及转录活性受到多种机制的调控,除为人所熟知的O2/PHDs/pVHL降解途径及FIH-1羟基化作用外,分别针对HIF-1α和HIF-2α的特异性调控机制也相继被报道。从HIF-1α和HIF-2α的蛋白结构、稳定性调控、转录激活功能以及两者在细胞代谢、肿瘤发生中的作用等方面对两者的相似性和差异性进行综述。     

转录因子HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用研究进展

缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,是应答缺氧应激的关键因子。HIF-1α是缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)的一个亚单位,受缺氧调控并调节HIF-1的活性。在缺氧条件下,HIF-1α转移到细胞核内结合HIF-1β形成有活性的HIF-1,通过与靶基因上的缺氧反应元件结合调节多种基因的转录。HIF-1α可以与上下游多种蛋白组成不同的信号通路,介导低氧信号,调控细胞产生一系列对缺氧的代偿反应,在机体的生长发育及生理和病理过程中发挥重要作用,是生物医学研究的一个焦点。对转录因子HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用进行了综述,介绍了HIF-1α在动物生长发育、炎症和肿瘤中的研究概况,并进行了展望,以便更好地应用于生物医学。     

HIF1-α在口腔鳞癌淋巴结转移中的作用

缺氧是实体肿瘤的普遍特征,缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是应答缺氧的关键调控基因,它的活性与肿瘤增殖、血管生成、凋亡、侵袭和转移等密切相关.局部淋巴结转移是口腔鳞癌治疗及预测预后的重要依据,本文就从肿瘤血管生成及肿瘤细胞凋亡两方面对HIF-1α与口腔癌淋巴结转移及其相关基因的调控关系作一综述.     

HIF-1α选择剪接异构体的结构及其功能

选择剪接是"一个基因-mRNA组-蛋白质组"的新概念,由一个基因产生的多种结构相似的蛋白质家族成员的内在联系是后基因组学的重要内容.缺氧诱导因子1(HIF-1)是诱导与缺氧应激反应有关的基因表达最有效的转录因子,是缺氧信号转导的整合平台.HIF-1α是HIF-1功能调节的核心.目前多种HIF-1α选择剪接异构体被克隆,它们对HIF-1α功能的竞争性抑制作用是大多数HIF-1α选择剪接异构体的主要特点,提示了一种HIF-1活性的新的调控机制, 也为缺氧信号转导和基因表达调控研究提供了新的线索.     

缺氧诱导因子-1α表达在胃癌中的研究进展

胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁着人类的健康。大量研究表明,缺氧能促进恶性肿瘤的发展,增强其侵袭性,而缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是这一过程的主要调节因子,是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物及人体内的一种转录因子,通过增加多种转录因子和靶基因产物的表达,使肿瘤在缺氧的环境下生长、增殖、侵袭及转移。本文就HIF-1α在胃癌领域的研究进展做一综述。     

HIF-1α 在垂体腺瘤中的表达及与垂体腺瘤侵袭性的关系

目的:研究缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在人垂体腺瘤中的表达,对HIF-1α蛋白表达与肿瘤分级进行相关性分析,探讨其表达水平与垂体腺瘤侵袭性的关系.方法:集影像学检查、内分泌学检查及病理诊断的垂体腺瘤60例,分为侵袭组和非侵袭组,其中侵袭组36例,非侵袭组24例;对照组正常脑组织5例.免疫组织化学技术检测HIF-1α蛋白的表达,结合临床资料进行统计学分析.分析垂体腺瘤HIF-1α蛋白的表达水平并与对照组进行比较,比较侵袭组和非侵袭组垂体腺瘤之间HIF-1α蛋白表达水平的差异.结果:HIF-1α蛋白在垂体腺瘤中的表达明显高于对照组,二者比较,x20.05,1=12.392,P＜0.001,有显著性差异;侵袭组HIF-1α蛋白的表达较非侵袭组显著增高,二者比较,x20.05.1=24.658,P＜0.001,有显著性差异.结论:H1F-1α是垂体腺瘤侵袭过程中的重要调控因子,与垂体腺瘤的大小、分级以及侵袭性密切相关,其作用机制有待进一步研究,其表达程度可用作垂体腺瘤预后的评估指标,为垂体腺瘤术后的复发以及相应的辅助治疗提供判断依据.有可能为人们靶向肿瘤缺氧来开发新药物提供新的作用靶点.     

HIF-1α/VEGF在稽留流产患者绒毛组织中的表达及其与微血管密度的关系

目的:探讨缺氧诱导因子1α(HIF-1α)/血管内皮生长因子(VEGF)在稽留流产患者绒毛组织中的表达及其与微血管密度的关系。方法:采用免疫组织化学方法分别检测了30例人工流产和30例稽留流产患者绒毛组织的微血管密度(MVD)、HIF-1α和VEGF的表达。分别在缺氧(1%O_2、5%CO_2和94%N_2)和常氧(20%O_2、5%CO_2和75%N_2)条件下培养HTR8/SVneo细胞,并通过转染HIF-1αsi RNA来敲低HIF-1α。通过q RT-PCR和Western blot分析HTR8/SVneo细胞中HIF-1α和VEGF的m RNA和蛋白表达。此外,通过小管形成实验评价缺氧及转染HIF-1αsi RNA对HTR8/SVneo细胞小管形成的影响。结果:稽留流产组织样本中的MVD显著低于人工流产(7.22±0.55 vs 14.65±1.12,P0.05)。HIF-1α和VEGF在稽留流产组织中的表达显著低于人工流产组织(P0.05)。HIF-1α和VEGF的表达均与MVD显著正相关。与常氧相比,缺氧可显著上调HIF-1α和VEGF的m RNA和蛋白水平(P0.05)。转染HIF-1αsi RNA显著下调HIF-1α和VEGF的m RNA和蛋白水平(P0.05)。与常氧相比,缺氧可显著促进HTR8/SVneo细胞的小管形成(P0.05),而转染HIF-1αsi RNA则可显著抑制显HTR8/SVneo细胞的小管形成(P0.05)。结论:胎盘发育过程中的缺氧环境丢失及HIF-1α/VEGF的抑制可能是稽留流产发病的一项机制。     

缺氧通过HIF-1α/NF-κB通路诱导肾小管上皮细胞C3aR表达

C3aR是补体C3a的受体．在肾脏,已发现C3aR表达于包括肾小管上皮细胞在内的多种细胞．在特定的病理情况下,C3aR表达上调并参与多种肾脏疾病的病理过程,但有关C3aR在肾脏细胞中的表达调控机制仍不清楚．小管间质缺氧是肾脏疾病中的一种常见现象,也是一种重要致病因素．为了探讨缺氧对C3aR的表达调控作用,本文利用体外缺氧模型,对模型条件下C3aR在肾小管上皮细胞中的表达变化情况进行了分析,同时检测了HIF-1α和NF-κB的表达变化及活化情况,以及HIF-1α和NF-κB抑制剂对C3aR的表达影响情况．结果发现缺氧可诱导C3aR mRNA及蛋白质水平的表达上调、HIF-1α和NF-κB的核转移．HIF-1α和NF-κB抑制剂可阻断缺氧对C3aR的诱导作用,且HIF-1α抑制剂可抑制NF-κB的核转移．这些结果说明缺氧可通过HIF-1α/NF-κB通路诱导肾小管上皮细胞C3aR的表达．考虑到C3aR活化可促进肾小管的损伤,　我们推测C3aR通路可能参与了缺氧和NF-κB诱导的肾小管损伤过程,可能是防治缺氧和NF-κB诱导肾组织损伤的一个新靶标．     

HIF-1α信号通路在肿瘤细胞调控中的研究进展

缺氧诱导因子(HIF-1α)是肿瘤细胞生长过程中重要的调控因子,研究其作用机制有利于实现对肿瘤细胞增殖的抑制作用。HIF-1α可引起多种基因转录,使肿瘤细胞耐受低氧环境,进而使癌症患者在治疗过程中产生耐受反应,最终影响治疗效果,甚至放弃治疗。因此,以HIF-1α为靶点是治疗肿瘤的重要手段和方法。本文对HIF-1α的基本概况及其主要信号通路(PI3K通路、HSP90通路及MAPK通路)以及不同通路抑制剂(如LY294002、17AAG、PD98059、U0126、SB203580、SP600125等)进行综述,并对HIF-1α的应用前景进行展望。     

缺氧诱导因子-1结构及功能的研究进展

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是一种介导机体对缺氧环境产生应答的转录因子。在炎症及实体肿瘤周围的组织大多存在缺氧现象。在缺氧条件下,HIF-1α和HIF-1β两个亚基结合,形成HIF-1并迅速活化,参与机体缺氧环境的适应,并在胚胎发育、多种肿瘤及心肺疾病等发生发展中起到重要作用。因此,更好地认识HIF-1的功能及意义,对进一步地认识与其相关生命过程和疾病本质以及研发新的治疗手段具有重要意义。     

HIF-1alpha信号通路在肿瘤细胞调控中的研究进展

缺氧诱导因子（HIF-1alpha）是肿瘤细胞生长过程中重要的调控因子,研究其作用机制有利于实现对肿瘤细胞增殖的抑制作用。 HIF-1alpha可引起多种基因转录,使肿瘤细胞耐受低氧环境,进而使癌症患者在治疗过程中产生耐受反应,最终影响治疗效果,甚至 放弃治疗。因此,以HIF-1alpha为靶点是治疗肿瘤的重要手段和方法。本文对HIF-1alpha的基本概况及其主要信号通路（PI3K 通路、 HSP90 通路及MAPK通路）以及不同通路抑制剂（如LY294002、17AAG、PD98059、U0126、SB203580、SP600125 等）进行综述,并 对HIF-1alpha的应用前景进行展望。     

缺氧条件下人脐带源性间充质干细胞增强缺氧诱导因子-1α表达促进肺腺癌细胞增殖

目的探讨缺氧条件下缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)在人脐带源性间充质干细胞(human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, hucMSCs)促进肺腺癌A549细胞增殖过程中的可能机制。方法分离培养和鉴定hucMSCs,分别与肺腺癌A549细胞、干扰了HIF-1α基因的A549细胞在常氧或缺氧条件下进行共培养,荧光定量PCR和Western blot法分别检测HIF-1α和生存素(survivin)表达水平,MTT法检测细胞增殖力,划痕实验分析细胞迁移力。结果 MTT和划痕实验检测显示,常氧条件下,hucMSCs共培养的A549 细胞增殖能力、迁移能力较无hucMSCs共培养的细胞明显减弱;缺氧条件下,A549 细胞增殖力和迁移力较常氧培养的A549 细胞明显增强,hucMSCs共培养使二者进一步增强,沉默HIF-1α则使二者减弱,hucMSCs共培养不改变沉默HIF-1α对细胞增殖力和迁移力的影响。荧光定量PCR和Western blot检测显示,缺氧培养时,A549 细胞内HIF-1α和survivin表达明显上调,hucMSCs共培养明显增强缺氧对HIF-1α和survivin表达的上调作用;沉默HIF-1α抑制缺氧对A549细胞HIF-1α和survivin表达的上调,hucMSCs共培养不改变沉默HIF-1α对HIF-1α和survivin表达上调的抑制。结论缺氧条件下,hucMSCs共培养导致肺腺癌A549细胞HIF-1α和survivin表达上调,从而使A549细胞的增殖和迁移能力增强。     

细胞内低氧感受器:缺氧诱导因子-1脯氨酰羟化酶研究进展

哺乳动物细胞对低氧的适应性调节是通过改变一系列基因表达来实现的。调控这些基因表达最重要的转录因子是缺氧诱导因子-1（HIF-1）,而能够直接感受氧分压、作为氧感受器的一种双加氧酶——脯氨酰羟化酶（PHD）则是调节HIF-1的关键分子。常氧状况下,HIF-1α的两个关键氨基酸残基Pro402和Pro564被PHD羟基化进而被蛋白酶水解,此时细胞内无HIF-1聚集,形成一种氧分压正常的信号状态。低氧状况下,PHD羟基化HIF-1α反应受阻,HIF-1聚集并入核诱导多种靶基因表达,启动低氧应答反应。本文就PHDs家族如何调控HIF-1α及PHD的调节剂研究进展进行综述。     

缺氧诱导因子HIF-1在抗真菌免疫中的作用CSCD

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是细胞在低氧状态下起重要作用的核转录因子。体内真菌感染部位常形成缺氧微环境,从而激活HIF-1并在抗真菌感染免疫中起到重要作用。该文就HIF-1的结构、活性调控及相关信号通路,真菌感染与缺氧的关系,HIF-1对宿主抗真菌免疫的影响等方面进行了综述。     

缺氧诱导因子-1在非小细胞肺癌胸水中的表达及其与肿瘤血管生成的关系

目的探讨缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)在非小细胞肺癌胸水细胞中的表达及其与肿瘤血管生成的关系。方法利用免疫组织化学、免疫细胞化学分别检测1180例非小细胞肺癌标本中HIF-1α和HIF-1β蛋白的表达以及非小细胞肺癌胸水细胞中血管生成标记物CD34和VEGF的表达情况,其中包括1060例非小细胞肺癌胸水标本以及用于对照的120例肺穿刺非小细胞肺癌组织标本。结果 HIF-1α在非小细胞肺癌穿刺组织中的表达率72.50%(87/120)明显高于非小细胞肺癌胸水中表达率17.55%(186/1060),差异有统计学意义(P0.05);HIF-1β在非小细胞肺癌穿刺组织中的表达率为77.50%(93/120),而在非小细胞肺癌胸水中表达率为81.42%(863/1060),差异无统计学意义(P0.05);CD34、VEGF在非小细胞肺癌胸水细胞中阳性表达率分别为77.92%(826/1060)、82.92%(879/1060)。HIF-1α与HIF-1β的表达呈显著正相关(r=0.093,P=0.002),HIF-1α与VEGF的表达呈显著正相关(r=104,P=0.001),HIF-1β与VEGF的表达无相关性(P0.05)。结论 HIF-1α在非小细胞肺癌穿刺组织与非小细胞肺癌胸水中的差异性表达,可能与非小细胞肺癌胸水细胞缺氧适应性调节有关,HIF-1与肿瘤血管生成密切相关。     

缺氧诱导因子1与PI3K/Akt/mTOR信号转导通路

缺氧诱导因子1（HIF-1）是参与缺氧调节的核心因子,可调控一系列缺氧诱导基因的表达,与机体许多生理和病理过程也密切相关。尽管一些研究显示缺氧和非缺氧性刺激可通过PI3K/Akt/mTOR信号途径诱导HIF-1的表达和活性,PI3K信号途径是否参与对HIF-1的调节仍然是个有争议的研究热点。明确HIF-1和PI3K的相互作用关系,能进一步为肿瘤等相关疾病的防治提供新的思路和方法。本文主要就HIF-1和PI3K/Akt/mTOR关系作一简要综述。     

胶质瘤p53、PTEN和IDH与HIF-1α的相关性

胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤。利用分子生物学技术已确认在胶质瘤存在一种或多种基因表达异常,参与肿瘤的发生发展。缺氧是胶质瘤中普遍存在的现象。缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是参与缺氧环境下肿瘤适应性调节的关键转录因子,对维持肿瘤细胞的能量代谢、血管生成、增殖和转移起着重要作用。阐明胶质瘤中重要基因标记物与HIF-1α的相关性可能对胶质瘤的个体化治疗具有参考价值。现对胶质瘤中p53、PTEN和IDH与HIF-1α相关性进行综述。