转录因子HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用研究进展

缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,是应答缺氧应激的关键因子。HIF-1α是缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)的一个亚单位,受缺氧调控并调节HIF-1的活性。在缺氧条件下,HIF-1α转移到细胞核内结合HIF-1β形成有活性的HIF-1,通过与靶基因上的缺氧反应元件结合调节多种基因的转录。HIF-1α可以与上下游多种蛋白组成不同的信号通路,介导低氧信号,调控细胞产生一系列对缺氧的代偿反应,在机体的生长发育及生理和病理过程中发挥重要作用,是生物医学研究的一个焦点。对转录因子HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用进行了综述,介绍了HIF-1α在动物生长发育、炎症和肿瘤中的研究概况,并进行了展望,以便更好地应用于生物医学。     

RNAi技术沉默HIF-1α基因表达的研究进展

缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一种缺氧诱导的最关键的转录因子,参与细胞的生长、分化和凋亡的调节。在人类实体肿瘤中普遍存在HIF-1α的过表达,并与肿瘤的侵袭、转移、耐药及预后差有关。RNAi干扰技术可敲除目的基因,导致基因功能缺失性变化,已被广泛应用于生命科学研究的各个领域,包括HIF-1α基因功能的研究。各种不同的RNAi技术能有效的特异性地敲除HIF-1α基因的表达,在非肿瘤细胞和肿瘤细胞的HIF-1α基因功能的研究上均有很好的应用,成为研究HIF-1α基因功能的重要的方法之一。     

缺氧诱导因子-1α与胰腺癌发生发层的关系

缺氧是实体瘤生长中存在的普遍现象,它和肿瘤的发展、侵润、转移密切相关。研究发现在胰腺癌组织中也存在缺氧现象。缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物及人体中的一种转录因子,它是由α亚基和β亚基组成的异源二聚体。HIF-1α是HIF-1的活性部分,其表达与胰腺癌的血管生成、凋亡抑制、多药耐药、生长转移具有密切关系。同时,缺氧状态下,间质细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用促进了癌细胞的侵袭力。现就HIF-1α在胰腺癌组织中的表达及作用做一综述。     

缺氧诱导因子-1α参与癌细胞迁移和侵袭的作用机理

在实体瘤中,无论是良性肿瘤,还是恶性肿瘤,低氧都是一种普遍现象,并且绝大多数肿瘤中存在低氧微环境。低氧与肿瘤的恶性进展、放射与化疗的耐受性和不良的预后有着密切的联系。缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)广泛存在于大多数肿瘤组织中,并且HIF-1是一种存在于低氧条件下的转录因子。它是由氧调控表达的HIF-1α亚基与组成型表达的HIF-1β亚基组成的异二聚体。在常氧环境下,通过激活泛素蛋白酶体及氧依赖性降解区域的脯氨酸羟化而使HIF-1α迅速降解,半衰期约为5 min,而在低氧状态下,HIF-1α与β亚基二聚化并稳定存在。二聚化的HIF-1能够促进癌细胞的增殖、迁移以及侵袭。因此,HIF-1α有可能成为抑制癌细胞生长迁移与侵袭的靶点,这将为化疗及高压氧治疗提供新的思路。综述近年国内外抗氧化环境下HIF-1基因所主导的与癌细胞迁移和侵袭及其抑制相关的分子机理的研究,以便通过在抗炎、抗氧化条件下的增氧作用机理改进化疗效果。     

缺氧诱导因子-1和缺氧诱导因子-2：结构、功能及调节

缺氧诱导因子-1（HIF-1）和缺氧诱导因子-2（HIF-2）是细胞应对缺氧时关键的转录因子,在生物体生理及病理过程中有重要的作用。HIF由一个α亚基和一个β亚基组成二聚体。在蛋白水平上,HIF的稳定性及转录活性受到多种机制的调控,除为人所熟知的O2/PHDs/pVHL降解途径及FIH-1羟基化作用外,分别针对HIF-1α和HIF-2α的特异性调控机制也相继被报道。从HIF-1α和HIF-2α的蛋白结构、稳定性调控、转录激活功能以及两者在细胞代谢、肿瘤发生中的作用等方面对两者的相似性和差异性进行综述。     

缺氧诱导因子-1结构及功能的研究进展

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是一种介导机体对缺氧环境产生应答的转录因子。在炎症及实体肿瘤周围的组织大多存在缺氧现象。在缺氧条件下,HIF-1α和HIF-1β两个亚基结合,形成HIF-1并迅速活化,参与机体缺氧环境的适应,并在胚胎发育、多种肿瘤及心肺疾病等发生发展中起到重要作用。因此,更好地认识HIF-1的功能及意义,对进一步地认识与其相关生命过程和疾病本质以及研发新的治疗手段具有重要意义。     

胶质瘤p53、PTEN和IDH与HIF-1α的相关性

胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤。利用分子生物学技术已确认在胶质瘤存在一种或多种基因表达异常,参与肿瘤的发生发展。缺氧是胶质瘤中普遍存在的现象。缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是参与缺氧环境下肿瘤适应性调节的关键转录因子,对维持肿瘤细胞的能量代谢、血管生成、增殖和转移起着重要作用。阐明胶质瘤中重要基因标记物与HIF-1α的相关性可能对胶质瘤的个体化治疗具有参考价值。现对胶质瘤中p53、PTEN和IDH与HIF-1α相关性进行综述。     

HIF-1α选择剪接异构体的结构及其功能

选择剪接是"一个基因-mRNA组-蛋白质组"的新概念,由一个基因产生的多种结构相似的蛋白质家族成员的内在联系是后基因组学的重要内容.缺氧诱导因子1(HIF-1)是诱导与缺氧应激反应有关的基因表达最有效的转录因子,是缺氧信号转导的整合平台.HIF-1α是HIF-1功能调节的核心.目前多种HIF-1α选择剪接异构体被克隆,它们对HIF-1α功能的竞争性抑制作用是大多数HIF-1α选择剪接异构体的主要特点,提示了一种HIF-1活性的新的调控机制, 也为缺氧信号转导和基因表达调控研究提供了新的线索.     

HIF1-α在口腔鳞癌淋巴结转移中的作用

缺氧是实体肿瘤的普遍特征,缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是应答缺氧的关键调控基因,它的活性与肿瘤增殖、血管生成、凋亡、侵袭和转移等密切相关.局部淋巴结转移是口腔鳞癌治疗及预测预后的重要依据,本文就从肿瘤血管生成及肿瘤细胞凋亡两方面对HIF-1α与口腔癌淋巴结转移及其相关基因的调控关系作一综述.     

缺氧诱导因子-1 α（HIF-1α）与卵巢癌多药耐药的关系

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤,其死亡率居妇科肿瘤之首。化疗是其重要的治疗手段,而随之产生的肿瘤细胞多药耐药成为治疗失败的主要原因。低氧是所有实体肿瘤的特征,缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是介导细胞低氧反应最关键的核转录因子,对卵巢癌多药耐药的形成起到多方面的作用,本文就近年来以HIF-1α为靶点研究卵巢癌耐药的研究进展作一综述。     

铜调控低氧诱导因子1转录活性的研究进展

低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)是由α亚基(HIF-1α)和β亚基(HIF1β)组成的异源二聚体转录因子,在低氧情况下调控细胞组织进行血管新生等对低氧环境的反应性活动,使细胞组织适应低氧环境,是组织中调控氧稳态的关键因子。在低氧情况下,HIF-1特异性的促进一系列血管新生相关因子的表达,这一过程需要微量元素铜的参与。铜对于这一过程中HIF-1转录复合物形成及其与DNA结合都是必须的。但是当组织长期处于缺氧/低氧的环境中时,铜从组织中流失,从而导致了HIF-1调控的这些血管新生相关因子的表达受到抑制,组织的血管新生受到抑制。因此对铜特异性调控HIF-1转录活性的深入理解能够帮助我们深入理解缺血缺氧性疾病,从而为治疗缺血缺氧性疾病提供新的思路。     

生半夏、南星水提物对人胃癌BGC823 细胞的侵袭力及 HIF-1αmRNA 蛋白表达的影响

目的:观察生半夏、南星中药水提物对缺氧环境中人胃癌细胞株BGC823细胞HIF-1α蛋白表达和侵袭力的影响。方法:运用CoCl(2氯化钴)诱导BCG823细胞缺氧,使得细胞中HIF-1α蛋白表达升高.实验组加入生半夏、南星水提物对细胞进行预处理,然后在进行缺氧诱导。通过甲基噻唑基四唑法(MTT)检测细胞活性,使用Transwell检测细胞侵袭能力变化,RT-PCR、Western blotting分别检测HIF-1α mRNA及蛋白含量及变化。结果:生半夏、南星水提物能抑制人胃癌BGC823细胞的增殖;生半夏、南星水提物均能抑制缺氧诱导胃癌细胞的侵袭力,并且能降低HIF-1α mRNA及蛋白表达。结论:生半夏、南星水提物可抑制人胃癌BGC823细胞的增殖,抑制人胃癌BGC823细胞侵袭力,可能通过降低HIF-1α蛋白表达有关。     

缺氧诱导因子与肾细胞癌关系的研究进展

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)对维持肿瘤细胞的能量代谢、肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞增殖和转移起着重要作用,是肿瘤细胞低氧条件下产生的关键信号分子。本综述旨在总结前人研究,阐述HIF与肾癌细胞之间的内在关系。HIF成员是参与肾癌细胞对缺氧应答反应中的关键因子,并通过靶基因的调节,促进新生血管的生成,导致肿瘤生长。其中,HIF-1α及HIF-2α在促进新生血管的生成方面发挥着主要作用。HIF-1α及HIF-2α与VEGF密切相关,随着其的表达增高,VEGF在数量上及m RNA水平上均显著增高,显示其可通过调控VEGF参与肾癌血管生成,而HIF-2α转录激活VEGF m RNA的特异性较HIF-1α更强。HIF-3α可能存在的负性调控作用,其异构体-4的作用可能与HIF-lα的负性调节有关,其可以阻止HIF-lα与下游靶基因的缺氧反应元件(hypoxia response elements,HRE)结合,同时可在转录水平抑制HIF-lα。HIF在未来可能有成为肾细胞癌治疗的靶点。     

生半夏、南星水提物对人胃癌BGC823细胞的侵袭力及HIF-lαmRNA蛋白表达的影响

摘要目的：观察生半夏、南星中药水提物对缺氧环境中人胃癌细胞株BGC823细胞HIF-lα蛋白表达和侵袭力的影响。方法：运用CoCl2（氯化钴）诱导BCG823细胞缺氧,使得细胞中HIF-1α蛋白表达升高．实验组加入生半夏、南星水提物对细胞进行预处理,然后在进行缺氧诱导。通过甲基噻唑基四唑法（MTT）检测细胞活性,使用Transwell检测细胞侵袭能力变化,RT-PCR、Weste-rn blotting分别检测HIF-lαmRNA及蛋白含量及变化。结果：生半夏、南星水提物能抑制人胃癌BGC823细胞的增殖;生半夏、南星水提物均能抑制缺氧诱导胃癌细胞的侵袭力,并且能降低HIF-1αmRNA及蛋白表达。结论：生半夏、南星水提物可抑制人胃癌BGC823细胞的增殖,抑制人胃癌BGC823细胞侵袭力,可能通过降低HIF-1α蛋白表达有关。     

细胞内低氧感受器:缺氧诱导因子-1脯氨酰羟化酶研究进展

哺乳动物细胞对低氧的适应性调节是通过改变一系列基因表达来实现的。调控这些基因表达最重要的转录因子是缺氧诱导因子-1（HIF-1）,而能够直接感受氧分压、作为氧感受器的一种双加氧酶——脯氨酰羟化酶（PHD）则是调节HIF-1的关键分子。常氧状况下,HIF-1α的两个关键氨基酸残基Pro402和Pro564被PHD羟基化进而被蛋白酶水解,此时细胞内无HIF-1聚集,形成一种氧分压正常的信号状态。低氧状况下,PHD羟基化HIF-1α反应受阻,HIF-1聚集并入核诱导多种靶基因表达,启动低氧应答反应。本文就PHDs家族如何调控HIF-1α及PHD的调节剂研究进展进行综述。     

HIF-1α 在垂体腺瘤中的表达及与垂体腺瘤侵袭性的关系

目的:研究缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在人垂体腺瘤中的表达,对HIF-1α蛋白表达与肿瘤分级进行相关性分析,探讨其表达水平与垂体腺瘤侵袭性的关系.方法:集影像学检查、内分泌学检查及病理诊断的垂体腺瘤60例,分为侵袭组和非侵袭组,其中侵袭组36例,非侵袭组24例;对照组正常脑组织5例.免疫组织化学技术检测HIF-1α蛋白的表达,结合临床资料进行统计学分析.分析垂体腺瘤HIF-1α蛋白的表达水平并与对照组进行比较,比较侵袭组和非侵袭组垂体腺瘤之间HIF-1α蛋白表达水平的差异.结果:HIF-1α蛋白在垂体腺瘤中的表达明显高于对照组,二者比较,x20.05,1=12.392,P＜0.001,有显著性差异;侵袭组HIF-1α蛋白的表达较非侵袭组显著增高,二者比较,x20.05.1=24.658,P＜0.001,有显著性差异.结论:H1F-1α是垂体腺瘤侵袭过程中的重要调控因子,与垂体腺瘤的大小、分级以及侵袭性密切相关,其作用机制有待进一步研究,其表达程度可用作垂体腺瘤预后的评估指标,为垂体腺瘤术后的复发以及相应的辅助治疗提供判断依据.有可能为人们靶向肿瘤缺氧来开发新药物提供新的作用靶点.     

缺氧诱导因子-1的调控及其转录后修饰(英文)

缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是一种异源二聚体转录因子,由结构表达型β亚基和氧调节型α亚基组成。在低氧环境下,HIF-1调控一系列促进细胞成活的基因,这些基因涉及血管生成、铁代谢、葡萄糖代谢和细胞增殖与存活。α亚基主要受到诸如乙酰化、羟基化、磷酸化和相扑化等转录后修饰,这些修饰可以稳定或激活HIF-1的活性。除氧环境外,胞内氧化还原稳态、铁代谢、线粒体代谢物和生长因子还可通过影响转录后修饰进而调节HIF-1的活性。此外,近来的研究表明HIF-1在病原学方面也发挥重要作用,在中风和神经退行性疾病这样的脑紊乱疾病中提供潜在神经保护作用。本文总结了HIF-1研究的最新进展,谨以此文献给忻文娟教授80周年诞辰。     

HIF-2α诱导MSCs向内皮细胞分化的机制

缺氧诱导因子-2（hypoxia—inducible factor-2,HIF-2）是一种转录因子。其主要活性作用部位是HIF-2α亚基,与HIF-10L有高度同源性,但二者在基因调节中有不同的作用,HIF-2α能优先表达某些靶基因如EPO、IGF、VEGFR等,是近年来研究较热门的一种促血管新生因子。骨髓间充质干细胞（mesenchy—real stem cells,MSCs）向内皮细胞分化、促进血管新生及管腔形成在很大程度上取决于HIF-2α的调节作用,此调节过程主要依赖于VEGF／VEGFR信号途径。     

缺氧诱导因子-1在病毒感染中的作用

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是一种由β亚单位和α亚单位组成的异二聚体转录因子,其表达产物参与细胞的许多生理过程。越来越多的研究提示HIF-1在病毒感染中发挥着重要作用。通过检索相关文献,对人病毒感染中HIF-1活性改变及其在病毒感染中的作用进行了综述,为研究HIF-1在病毒感染中的作用提供参考。     

缺氧诱导因子HIF-1在抗真菌免疫中的作用

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是细胞在低氧状态下起重要作用的核转录因子。体内真菌感染部位常形成缺氧微环境,从而激活HIF-1并在抗真菌感染免疫中起到重要作用。该文就HIF-1的结构、活性调控及相关信号通路,真菌感染与缺氧的关系,HIF-1对宿主抗真菌免疫的影响等方面进行了综述。