SIRT1在肺癌中的两面性

沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)是一种NAD+依赖的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶(histoneddeacetylase,HDAC),通过去乙酰化组蛋白和非组蛋白参与各种生物学活动,例如细胞代谢、应对压力反应、衰老。大量研究显示SIRT1在肿瘤发生、发展中具有重要作用。同样,SIRT1与肺癌的发生发展也具有明显的相关性。然而在不同的环境状态下,SIRT1可以激活不同的信号通路,在肺癌中表现出不同的功能。本综述主要讨论SIRT1在肺癌中的作用。     

长寿蛋白SIRT6在肿瘤发生发展中的作用

SIRT6作为组蛋白去乙酰化转移酶(Histone deacetylases,HDACs)第三家族长寿蛋白(Sirtuins,SIRTs)中的一员,具有多种催化酶活性,且在抗衰老、染色质调节、转录调控、糖脂代谢、DNA损伤修复等生物学过程中起着重要的作用。近年来的证据表明,SIRT6的表达与肿瘤的发生发展密切相关,且在多种肿瘤中起着关键的调节作用,比如肝癌、肺癌、乳腺癌和生殖系统肿瘤等。但是由于SIRT6功能的多样性,及其上下游信号通路的复杂性,SIRT6在肿瘤中可能扮演着双重角色。在大多数情况下,SIRT6扮演着抑癌基因的角色,少数情况下,SIRT6却又发挥着促癌作用。本文结合目前本实验室的研究,阐述了近几年来关于SIRT6在多种肿瘤发生及发展中的最新发现,总结了其作用机制,并对其研究及应用前景进行了展望。     

SIRT7在肿瘤发生发展中的研究进展

Sirtuins蛋白家族是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的组蛋白去乙酰化酶。哺乳动物中的Sirtuins包括七种亚型:SIRT1-SIRT7,作为Sirtuins蛋白家族成员之一,SIRT7定位于核仁,是一种高度特异性的H3K18Ac(组蛋白H3的乙酰化赖氨酸残基18)去乙酰化酶。SIRT7的作用底物包括组蛋白和非组蛋白,底物的多样性决定着它参与体内多种细胞活动,如:细胞增殖、细胞新陈代谢、DNA损伤和应激反应等,并与肿瘤的发生发展密切相关。SIRT7在乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、结直肠癌和肝细胞癌等多种肿瘤中高表达;而在头颈部鳞癌和胰腺癌中的低表达又提示其可作为抑癌基因发挥作用。本文旨从SIRT7的基因组组成、作用底物及相关肿瘤作用机制等方面阐述SIRT7的研究进展,而其致癌或抑癌作用有可能使其成为肿瘤治疗的新靶点。     

Sirtuin1:抗炎治疗新靶点

Sirtuin 1(SIRT1)是组蛋白去乙酰化酶的代表性成员,除可调节代谢、衰老、凋亡外,SIRT1还可通过催化组蛋白及核因子κB(NF-κB)、激活蛋白1(AP-1)等的去乙酰化,从而改变染色质构象、降低转录因子活性、下调炎症基因转录。临床研究已揭示SIRT1在某些炎症性疾病中含量明显降低,而动物实验证实白藜芦醇、SRT1720等SIRT1激活剂可有效减轻炎症损伤。因而,SIRT1有望成为抗炎治疗的新靶点。     

SIRT1的生物学功能及其在胰岛素抵抗中的作用

SIRT1是NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶,通过使底物发生去乙酰化作用参与了DNA修复、细胞凋亡/细胞生存、细胞分化、内分泌信号通路和衰老等生命过程的调节.SIRT1在胰岛素敏感的组织器官中,通过调节胰岛素相关蛋白之间的相互作用与胰岛素信号转导途径,改善胰岛素敏感性和胰岛素抵抗,并且SIRT1在线粒体损伤中的作用与胰岛素抵抗发生有着密切的联系.     

沉默信息调节因子3在神经退行性疾病中的作用

沉默信息调节因子3(silent information regulator 3,SIRT3)是一种NAD+依赖性Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶,在代谢活跃的组织中高表达,如肾脏、心肌、棕色脂肪、脑等。越来越多的研究表明,SIRT3通过对组蛋白以及多种非组蛋白的去乙酰化,在能量代谢、肿瘤、衰老等过程中起到了重要作用。近年研究发现,在神经退行性疾病中,SIRT3激活可以减缓或者抑制线粒体功能障碍,从而表现出了明显的神经保护作用。本文对SIRT3在神经退行性疾病中的保护作用及其可能机制作一综述。     

沉默信息调节因子3在神经退行性疾病中的作用CSCD

沉默信息调节因子3(silent information regulator 3,SIRT3)是一种NAD+依赖性Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶,在代谢活跃的组织中高表达,如肾脏、心肌、棕色脂肪、脑等。越来越多的研究表明,SIRT3通过对组蛋白以及多种非组蛋白的去乙酰化,在能量代谢、肿瘤、衰老等过程中起到了重要作用。近年研究发现,在神经退行性疾病中,SIRT3激活可以减缓或者抑制线粒体功能障碍,从而表现出了明显的神经保护作用。本文对SIRT3在神经退行性疾病中的保护作用及其可能机制作一综述。     

microRNA对衰老相关分子SIRT1调控作用的研究进展

沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)是NAD+依赖的III类组蛋白去乙酰化酶,是衰老相关信号通路中的重要分子,参与细胞衰老过程。微小RNA(micro RNA,mi RNA)是一类长度约为22 nt的内源性非编码小分子RNA,通过影响靶m RNA的稳定性或抑制其翻译从而对基因进行转录后表达的调控。研究表明,mi RNAs可以通过调控SIRT1的表达,促进细胞衰老。现就mi RNA对衰老相关分子SIRT1的调控作用进行概述。     

SIRT1与基因转录

 SIRT1（silent mating type information regulation 2 homolog 1）是一种具有NAD-依赖的蛋白去乙酰化酶活性的多功能转录调节因子.在体内通过对几种控制代谢及内分泌信号的转录因子去乙酰化作用来调节其活性.从而广泛参与调控哺乳动物细胞寿命的不同信号通路及糖代谢,胰岛素分泌等多条代谢通路,预示着SIRT1在医学临床应用和研究中可能极具应用价值.     

沉默信息调节因子2同源蛋白1通过Akt/PKB通路抑制人退变椎间盘髓核细胞凋亡

沉默信息调节因子2同源蛋白1(silent mating type information regulation 2 homolog 1, SIRT1/sirtuin 1)是组蛋白去乙酰化酶,参与表观遗传修饰调节,促进多种细胞的生存,但目前对椎间盘髓核细胞的作用未见研究．为了阐明临床不同来源的椎间盘髓核手术标本SIRT1的表达变化,用免疫组化、定量RT-PCR、Western blot方法对中老年腰椎间盘突出症病人及青壮年腰椎骨折病人术中髓核标本进行研究,表明老年人髓核SIRT1的mRNA及蛋白质水平均显著低于青壮年的髓核．同时,用resveratrol(SIRT1激动剂)、烟碱(SIRT1抑制剂)、SIRT1-siRNA对培养的退变髓核细胞进行处理或转染后,用流式细胞仪检测凋亡率变化,结果表明resveratrol能显著促进退变髓核细胞生存,相反,当烟碱或SIRT1-siRNA转染后则显著促进髓核细胞凋亡．为了进一步分析SIRT1抑制退变髓核细胞凋亡的分子机制,应用Western blot及抑制剂方法研究表明,当SIRT1-siRNA转染髓核细胞后能降低磷酸化Akt蛋白的表达,而白藜芦醇处理则促进磷酸化Akt蛋白的表达,当用LY294002(PI3K抑制剂)或Akt-siRNA转染后显著抑制髓核细胞的生存率．研究结果表明,SIRT1通过Akt通路能显著抑制髓核细胞凋亡,为深入揭示退变性椎间盘疾病的病理生理及生物治疗提供新的思路和靶点．     

Protective roles of SIRT1 in atherosclerosis

SIRT1 is a NAD⁺-dependent class III histone deacetylase (HDAC) that mediates the effects of caloric restriction on lifespan and metabolic pathways in various organisms. It deacetylates both histone and non-histone proteins, and targets proteins with diverse cellular and tissue functions. In the vasculature of rodent models SIRT1 mediates vasodilatation via eNOS-derived nitric oxide (NO) and scavenging reactive oxygen species (ROS). Recent studies demonstrated further protective roles of SIRT1 in vascular biology and atherosclerosis. In endothelial cells and macrophages SIRT1 has anti-inflammatory functions by downregulating the expression of various pro-inflammatory cytokines by interfering with the NF-kB signaling pathway. Deacetylation of RelA/p65-NF-kB by SIRT1 in macrophages also suppresses the expression of Lox-1, a scavenger receptor for oxidized low-density lipoproteins (oxLDL), thereby preventing macrophage foam cell formation. Moreover, SIRT1 has been shown to regulate the activity of Liver X-receptor (LXR), thereby promoting ABCA1-driven reverse cholesterol transport in plaque macrophages. Finally, SIRT1 suppresses the expression of endothelial tissue factor (coagulation factor III) and hence exerts anti-thrombotic properties. These findings indicate atheroprotective effects of SIRT1 in atherogenesis and highlight the need for translational research from bench-to-bedside. Indeed, SIRT1 activators are available for experimental research and undergo clinical testing. Taken together, these studies suggest SIRT1 activation as a promising therapeutic approach in atherosclerosis. Further studies are necessary to better understand the exact role of SIRT1 in the protagonist cells orchestrating atherogenesis and to identify the specificity, target effects and putative off-target effects of these promising SIRT1 activators.     

SIRT1 negatively regulates the activities, functions, and protein levels of hMOF and TIP60

SIRT1 is a NAD(+)-dependent histone H4K16 deacetylase that controls several different normal physiologic and disease processes. Like most histone deacetylases, SIRT1 also deacetylates nonhistone proteins. Here, we show that two members of the MYST (MOZ, Ybf2/Sas3, Sas2, and TIP60) acetyltransferase family, hMOF and TIP60, are SIRT1 substrates. SIRT1 deacetylation of the enzymatic domains of hMOF and TIP60 inhibits their acetyltransferase activity and promotes ubiquitination-dependent degradation of these proteins. Importantly, immediately following DNA damage, the binding of SIRT1 to hMOF and TIP60 is transiently interrupted, with corresponding hMOF/TIP60 hyperacetylation. Lysine-to-arginine mutations in SIRT1-targeted lysines on hMOF and TIP60 repress DNA double-strand break repair and inhibit the ability of hMOF/TIP60 to induce apoptosis in response to DNA double-strand break. Together, these findings uncover novel pathways in which SIRT1 dynamically interacts with and regulates hMOF and TIP60 through deacetylation and provide additional mechanistic insights by which SIRT1 regulates DNA damage response.     

去乙酰化转移酶SIRT7的作用及机制研究进展

SIRT7是哺乳动物Sirtuins家族中的一员,定位于核仁,是一种高度特异性的H3K18Ac(组蛋白H3的乙酰化18位赖氨酸残基)去乙酰化酶。近年来的研究发现SIRT7可通过多种途径参与调控核糖体RNA转录、细胞代谢、细胞应激以及DNA损伤修复等生理过程。此外,SIRT7还与衰老、心脏疾病及脂肪肝等密切相关。特别是SIRT7在多种肿瘤如肝癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌和头颈鳞状细胞癌等发生发展中起着重要的调节作用。文中综述了SIRT7的细胞及分子生物学作用,并系统总结了其在人类疾病中的研究现状。     

组蛋白去甲基化酶与肿瘤发生

组蛋白甲基化修饰是一个可逆的动态的调节过程。甲基化和/或去甲基化状态与表观遗传、转录调控和维持基因组完整性等密切相关。组蛋白甲基化状态异常会直接或间接影响各种生理和病理过程。已知组蛋白去甲基化酶包括赖氨酸特异性去甲基化酶（LSD）家族和含JmjC结构域的JMJD家族。研究发现,两者与肿瘤的发生均有着密切的关系。本文总结了组蛋白去甲基化酶在组蛋白甲基化修饰及肿瘤研究方面的最新进展,为组蛋白修饰的功能及肿瘤诊断、治疗、预后监测等研究提供新思路。在胃癌、乳腺癌、结肠癌等常见肿瘤中,组蛋白去甲基化酶可改变组蛋白的甲基化水平或者直接作用于癌基因,也可调节microRNA或转录因子等,促进或抑制肿瘤的发生发展与影响肿瘤的预后。     

The Molecular Biology of Mammalian SIRT Proteins: SIRT2 Functions on Cell Cycle Regulation

Sir2, an NAD+-dependent protein deacetylase, extends the lifespan in diverse species from yeast to flies. Mammals have 7 homologues of Sir2, SIRT1-7, which affect aging and metabolism and which are potential targets for pharmacologic intervention. We identified SIRT2, which preferentially deacetylates tubulin and histone H4, as a down-regulated protein in gliomas due to its epigenetic aberration. We herein discuss the role of SIRT2 in the mitotic checkpoint function and show that it may be as a potential target of anti-cancer drugs.     

糖原合酶激酶-3β在肿瘤细胞中的分子作用机制

糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)是一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶,通过磷酸化酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸位点介导Wnt、Hedgehog、NF-κB和PI3K/Akt等信号通路,参与各类细胞功能的调节。GSK-3β在不同信号通路和细胞类型中扮演不同的角色,导致其在不同的恶性肿瘤中发挥促癌或抑癌的双重作用,与癌细胞的迁移和侵袭有直接关系。在胰腺癌和结肠癌研究中,GSK-3β的高表达调控通过相关信号通路,增强细胞增殖调控因子表达,抑制负性调控因子的活性,促进癌细胞的增殖。GSK-3β能激活上皮细胞间质转型过程中相关因子的表达,增强癌细胞扩散能力;相反,在胃癌和肺癌中,GSK-3β具有积极的抑癌作用。GSK-3β通过阻滞细胞周期和诱导细胞凋亡发挥抑癌作用,通过调节Wnt和PI3K/Akt信号通路,负向调控癌细胞的生长与侵袭,并且GSK-3β磷酸化相关因子以减弱其对癌细胞转移能力的刺激。本文总结了GSK-3β在不同恶性肿瘤中的作用及机制,并针对研究中存在的问题进行分析与展望,为相关领域的研究提供一定的理论基础。