β-分泌酶与二价阳离子耐受蛋白CUTA存在相互作用

淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积是阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)的重要病理特征之一.Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经β-分泌酶(BACE)和γ-分泌酶水解产生的,因此BACE1在AD的形成过程中发挥重要作用.为了进一步研究BACE1的作用机制,以BACE1胞内段构建诱饵蛋白用酵母双杂交方法筛选与之相互作用的蛋白质.结果得到了二价阳离子耐受蛋白(divalent cation tolerant protein,CUTA)的阳性克隆,β-半乳糖苷酶实验表明CUTA和BACE1胞内片段存在相互作用.构建了两者全长基因的表达载体,证明二者在哺乳动物细胞中同样可以相互作用.CUTA可能涉及铜的代谢动力学及乙酰胆碱酯酶(AchE)的膜锚定,而铜的代谢失衡和AchE水平与AD发病密切相关.实验结果为BACE生物学功能和AD发病机制的研究提供了条件.     

β淀粉样蛋白的分泌酶与阿尔采末病的治疗

β淀粉样蛋白(Aβ)级联反应在阿尔采末病(AD)发病过程中起主要作用,Aβ由分泌酶中的β和γ分泌酶水解β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而来。本文综述了参与APP水解的三种分泌酶(α、β和γ)的发现、研究进展及其在调节β淀粉样蛋白过程中的作用。选择性地激活α分泌薄或抑制β和γ分泌酶格减少Aβ产生,为AD治疗提供新的研究思路,以分泌酶为靶点可能成为治疗AD的理想途径。     

酶解淀粉样前体蛋白的β分泌酶研究进展

β淀粉样蛋白（β－Amyloid,Aβ）是阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD)病人脑中老年斑（senile plagues,SP)的主要成分。β分泌酶（β－secretase)是水解淀粉样前体蛋白（amyloid protein precursor,APP)产生β淀粉样蛋白所必须的。多年来众多科学家一直在寻找β分泌酶。最后三个研究组通过不同的研究途径各自独立发现了具有β分泌酶活性的酶,该酶很可能就是寻觅已久的β分泌酶。β分泌酶的发现不仅为药物设计提供了依据,而且为β淀粉样蛋白的生物学研究提供了线索。     

α分泌酶在阿尔茨海默病治疗中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer!sdisease,AD)是老年人常见的一种神经系统变性疾病,其特征性病理变化是患者脑内的神经炎性斑,神经炎性斑的主要成分是细胞外β淀粉样蛋白(βamyloid,Aβ)的沉积.Aβ由其前体物质——淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)经β分泌酶和γ分泌酶系列水解而来.APP也可在α分泌酶和γ分泌酶的序列作用下水解,既避免了完整Aβ分子的产生,又产生了对细胞有益的胞外片段(sAPPα),因此这条代谢途径已成为研究AD治疗的靶点.较多的实验结果显示,一类解聚素和金属蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinase,ADAM)分子具有α分泌酶的功能,α分泌酶有可能成为AD治疗的潜在药物靶点.     

β-淀粉样蛋白前体蛋白胞内结构域（AICD）研究进展

老年性痴呆症（Alzheimer’s disease,AD）一个重要的病理学特征,是在神经细胞外形成由β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）组成的淀粉样斑（amyloidplaques）。β-淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloidprocursorprotein,APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶依次水解后产生AB和APP胞内结构域（APP intrace Uulardomain,AICD）。现在已经知道AB在AD的发病机制中起着关键作用,但是关于AICD的生理及病理功能还不清楚。近年来研究发现AICD可以与细胞内多种蛋白相互作用,而且AICD在基因转录、细胞凋亡以及APP的加工和运输过程中均有调节功能。本文针对这一领域的研究进展,对AICD的生理及病理功能进行探讨。     

阿尔茨海默病β分泌酶的研究进展

淀粉样前体蛋白（APP）在β位点裂解产生的Aβ是阿尔茨海默病（AD）患者老年斑的主要成分,APPβ位点裂解酶（β－site APP cleavage enzyme,BACE）是Aβ生成的关键酶,其实质是一种新型跨膜天冬氨酸蛋白酶。已发现的BACE有两种类型,即BACE和BACE2。二者的作用环境,亚细胞内定位相似,但BACE的中枢神经系统表达模式,降解APP的位点更具有β分泌酶的特性,因此,BACE被认为是脑内理想的β分泌酶侯选者。     

与阿尔兹海默症相关的G 蛋白偶联受体研究进展

G蛋白偶联受体(GPCRs)在大脑信号传递中至关重要,而在阿尔兹海默症(AD)中,G蛋白偶联受体通过调控α-、β-及γ-分泌酶分泌、淀粉样前体蛋白(APP)生成及β-淀粉样蛋白(Aβ)降解,直接影响β-淀粉样蛋白在神经系统信号级联反应;另外,阿尔兹海默症中β-淀粉样蛋白的生成可以扰乱G蛋白偶联受体功能.因此,阐明G蛋白偶联受体与阿尔兹海默症发病之间的关联有助于开发以G蛋白偶联受体为靶点的阿尔兹海默症治疗药物.     

β-分泌酶抑制剂对tau过磷酸化大鼠β-CTF代谢的影响及机制研究

目的:在tau过磷酸化大鼠中,通过检测淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)C末端片段的表达,研究抑制β-分泌酶(BACE1)对其代谢的影响及机制。方法:24只SD大鼠随机分为四组,包括正常对照组、假手术组、OA组、OA+BACE1抑制剂组。Western blot法检测β-CTF、APP及BACE1表达;RT-PCR法检测APP及BACE1;水迷宫检测大鼠行为学。结果:OA组β-CTF表达显著增加(p0.05),而OA+BACE1抑制剂组与OA组相比,β-CTF表达减少(p0.05);四组大鼠的APP在蛋白及mRNA水平表达无显著差别(p0.05);OA组BACE1在蛋白及mRNA水平的表达增加,而OA+BACE1抑制剂组BACE1的蛋白表达较OA组减少(p0.05),两组大鼠mRNA表达水平无明显差异(p0.05)。OA+BACE1抑制剂组大鼠在给予BACE1抑制剂后行为学有所改善(p0.05)。结论:(1)tau过磷酸化通过促进神经元内BACE1表达,导致APP代谢途径发生转变,从而引起β-CTF表达增加;(2)β-CTF表达增加可引起tau过磷酸化大鼠行为学改变;(3)抑制BACE1可改善大鼠的学习及记忆能力,支持BACE1作为AD的治疗靶点。     

β-分泌酶抑制剂的筛选方法及其天然来源的研究进展

β-淀粉样蛋白(Aβ)的聚集是目前公认的导致阿尔茨海默病(AD)发病的关键因素,而β-分泌酶(BACE1)是将大脑中的淀粉样β-蛋白前体(APP)转化成Aβ的第一个蛋白酶,也是Aβ产生的限速酶。因此,对BACE1的抑制是有效治疗AD的策略之一。本文阐述了目前可用于β-分泌酶抑制剂筛选的荧光法、可见光比色法和酵母细胞筛选模型的原理和特点,并对来源于植物、微生物、动物的天然β-分泌酶抑制剂的研究进展进行了综述,为更多活性更强、毒副作用更小的抗AD天然产物先导化合物的发现和结构优化提供了借鉴和启示。     

β淀粉样前体蛋白分泌酶的研究进展

β淀粉样蛋白(βAP)在Alzheimer型老年痴呆的脑的病理改变机制中起着重要的作用。βAP不仅是老年斑的主要结构物质,而且还具有对神经元细胞毒性作用,因此它被认为是AD早期发生的触发因素。βAP是由β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)上酶切下来的4kD的小肽片段。APP可通过不同的途径裂解,形成βAP的裂解途径是其中之一。因此寻找参与APP裂解酶,α、β、γ分泌酶成为AD研究领域的一个热点。近期这方面的研究有了较重要的进展,克隆了这些酶的基因。APP相关分泌酶的研究不仅有利于开发抑制βAP形成的药物,而且对进一步研究AD的病理机制也将产生影响。     

阿尔茨海默病中蛋白质相互作用对β-分泌酶的调节机制

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种慢性神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方案。AD发病机制十分复杂，学说众多，目前较为公认的仍然是淀粉样蛋白级联假说。该学说认为，淀粉样斑块在脑组织的沉积是AD发病的关键病理机制。β-分泌酶(β-site APP cleaving enzyme 1, BACE1)是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)淀粉样降解途径中的限速酶，其降解产物β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)是淀粉样斑块(amyloid plaques)的主要成分。AD患者大脑BACE1浓度和活性增加，是引起AD的重要因素。因此，探究BACE1生成及活性调节的影响因素不仅对于理解AD的发病机制至关重要，而且对于开发AD的新治疗靶点也有重要意义。蛋白质之间的相互作用在蛋白质参与的各种生物学过程中发挥着重要的作用，因而被广泛研究。BACE1的相互作用蛋白质可以通过直接结合、间接结合和参与各种细胞信号转导通路等方式直接或间接地在BACE1的转录、翻译、修饰与胞内运输等各个环节对BACE1进行调节，从...     

降低Aβ42肽的非类固醇抗炎药

淀粉样β肽(Aβ)在阿尔茨海默病(AD)病理过程中发挥重要致病作用。部分非类固醇抗炎药(NSAID)不依赖于抑制环氧合酶(COX)特异性降低Aβ42水平,并不影响r-分泌酶的重要生理功能,可作为新一代抗淀粉样蛋白药物。     

利用受体漂白荧光共振能量转移技术研究β-分泌酶在活细胞内的二聚化

β淀粉样肽(Aβ)在阿尔茨海默病(AD)患者脑内的产生、聚集和沉积是AD的一个固有病理特征,也被普遍认为是AD的重要发病机理之一.β-分泌酶(BACE)对淀粉样前体蛋白(APP)的裂解是Aβ产生的关键步骤,β-分泌酶抑制剂是AD药物治疗的一个重要发展方向,因此对BACE结构的了解具有重要意义.利用受体漂白荧光共振能量转移(FRET)技术首次在活细胞内研究BACE的二聚化结构.通过基因工程技术分别构建了青色荧光蛋白(CFP)和黄色荧光蛋白(YFP)标记的全长BACE(BACE-FL)和BACE活性部分(BACE-NT),应用共聚焦荧光显微镜和受体漂白FRET技术研究了BACE-FL和BACE-NT在细胞中的表达和定位,以及它们在活细胞内的存在形式.实验结果表明:a.BACE-FL在内质网至细胞膜均有表达,主要分布在高尔基体、细胞膜和内体等细胞器中,而BACE-NT则被滞留在内质网里.b.BACE-NT是单体结构,而BACE-FL在活细胞内则以二聚体的形式存在.证明,BACE的跨膜序列和C端对BACE的转运和定位具有重要作用,其二聚体结构由这些序列决定,而不由其活性位点决定.     

β-淀粉样蛋白神经毒性及其防治策略

β-淀粉样蛋白（amyloid β-peptide,Aβ）的过量表达和异常聚集是引起阿尔茨海默病的重要原因之一。以β-淀粉样蛋白级联假说为线索,阐述分泌酶对Aβ生成的影响,不同聚合状态Aβ的神经毒性以及Aβ毒性作用机制,总结Aβ生成、聚合、清除过程中神经毒性的相应防治措施,对阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白神经毒性最新研究进展作一综述。     

泛素-蛋白酶体系统对Aβ生成与代谢调控作用的研究进展

阿尔茨海默症(AD)是中枢神经系统退行性疾病,目前其确切发病机制未明,也无有效的治疗手段。淀粉样蛋白级联假说认为,β淀粉样蛋白(Aβ)是AD形成的关键因素。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是胞内主要蛋白质质量控制系统,最近研究发现其可调控Aβ的生成和代谢,进而参与AD的发生。UPS可通过调控泛素化APP、β-分泌酶及γ-分泌酶各成分的代谢参与Aβ生成;同时UPS也是Aβ主要降解途径之一;而Aβ也可抑制UPS系统蛋白酶体活性。本文对此进行了综述。     

催化淀粉样蛋白产生的γ分泌酶的组装

γ分泌酶可引起多种膜蛋白的跨膜剪切作用,尤其可导致淀粉样前体蛋白（APP）的跨膜剪切,产生淀粉样蛋白（Aβ）。Aβ易发生沉积而诱发阿尔茨海默氏病（AD）。γ分泌酶由四种组分PS、Aph-1、NCT及Pen-2构成,由于该酶的相对分子质量巨大以及结构复杂,所以研究进展比较缓慢,其结构与功能至今仍未完全揭示。本文概述了在催化Aβ产生时γ分泌酶组装过程的研究进展,包括各组分之间的调控及组装。     

综述:β分泌酶1调控机制在阿尔茨海默病早期发病中的作用

β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑内的沉积被认为是阿尔茨海默病(AD)发病的始动因素之一．β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1(BACE1)是Aβ产生过程中重要的蛋白酶．BACE1在细胞内的表达与成熟受多种因素调节．BACE1与缺血缺氧、炎症应激等多种AD早期的分子病理变化相关,BACE1、Aβ及其相关细胞因子可能成为体液生物学标记物,为临床早期诊断AD提供新的手段．     

淀粉样蛋白Aβ的插膜作用可以抑制其形成纤维

作为老年性痴呆(AD)患者脑中淀粉样斑块的核心蛋白,β-淀粉样蛋白(Aβ)是从淀粉样前体蛋白(APP)水解而来。该蛋白是多种长度多肽的混合物,其中Aβ40和Aβ42是主要组分。分别研究了膜中胆固醇含量及溶液pH对Aβ40和Aβ42形成纤维的影响。电镜观察发现,含有胆固醇的脂质体几乎可以完全抑制Aβ40的纤维形成,而低pH只能部分地抑制Aβ42的纤维形成。单层膜的实验证明这两种因素都有利于Aβ40和Aβ42的插膜。构象研究表明插膜会诱导Aβ40和Aβ42的二级结构发生不同的变化。结果说明,Aβ40和Aβ42的插膜作用能够在一定程度上抑制蛋白形成纤维,但两者具有不同的抑制机制。     

γ-分泌酶组件蛋白Nicastrin的研究进展

Nicastrin(NCT)是高度糖基化的I型跨膜蛋白,是γ-分泌酶复合物的重要组件蛋白之一,广泛分布于人类或鼠的所有细胞类型。它不仅与γ-分泌酶的组装和成熟密切相关,其构象及表达变化对γ-分泌酶活性和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)中β淀粉样蛋白(amyloid proteinβ,Aβ)的产生及降解也起重要调节作用。本文就国际上近几年在NCT的结构、合成、分布、降解及功能等方面的研究进展作一综述。     

我国科学家发现老年痴呆症致病新机制

2006年11月19日,国际著名学术期刊《自然-医学》网络版在线发表了中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢院士研究组关于β淀粉样蛋白产生过程新机制的最新研究成果。他们发现,β2-肾上腺素受体被激活后,会增强γ-分泌酶的活性,进而能够增加导致老年痴呆症即阿尔采末病（Alzheimer’s disease,AD）的β淀粉样蛋白的产生。