真核生物mRNA上的化学修饰和基因表达调控

从1951年首个RNA修饰被发现以来,细胞内天然RNA上已有超过160种化学修饰被鉴定.早期关于RNA修饰的研究大多集中于细胞内丰度较高的转运RNA(transfer RNA, tRNA)、核糖体RNA(ribosomal RNA, rRNA)和核内小RNA(small nuclear RNA, snRNA).近年来,随着测序技术的发展,在mRNA上也鉴定到多种动态调节的化学修饰,从而促进了"表观转录组学"这一新兴领域的诞生和发展.本文围绕mRNA内部的化学修饰,以N~6-甲基腺嘌呤(N~6-methyladenosine, m~6A)、N~6,2′-O-二甲基腺嘌呤核苷(N~6,2′-O-dimethyladenosine, m~6Am)、N~1-甲基腺嘌呤(N~1-methyladenosine, m~1A)、假尿苷修饰(pseudouridine,Ψ)、5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, m~5C)和N~7-甲基鸟苷(N~7-methylguanosine, m~7G)为例,阐释了其修饰酶、测序技术以及生物学功能,并讨论了目前RNA修饰研究所面临的主要挑战和机遇.     

RNA的m6A修饰与心血管疾病

N~6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m~6A)是存在于多种RNA中的化学修饰方式,最常见于mRNA。RNA的m~6A含量和效应受到甲基转移酶(Writers)、去甲基酶(Erasers)和甲基化阅读蛋白(Readers)的动态调控。与DNA甲基化修饰和组蛋白修饰相似,它们都参与了多种生物学过程,并与多种疾病的发生发展相关。本文先简要综述m~6A修饰的动态过程及生物学功能,然后重点介绍m~6A修饰与心血管疾病关系的研究进展。     

RNA m~6A甲基化修饰概述

RNA上存在多种修饰形式,如6-甲基腺嘌呤(m~6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、1-甲基腺嘌呤(m1A)和假尿嘧啶等。m~6A是真核生物m RNA中丰度最高的甲基化修饰形式,也是目前研究最为透彻的一种RNA修饰类型。随着m~6A修饰检测和测序技术的发展以及单碱基分辨率等新兴技术的兴起,多种m~6A修饰相关的调控蛋白被鉴定,其调控的生物学功能也得到了更深入的解析。该文主要介绍了m~6A甲基化修饰的调控蛋白、分布特征及规律、检测技术、生物学功能及其与肿瘤的关联,并对目前该研究领域面临的主要机遇与挑战进行了讨论。     

甲基转移酶METTL3与疾病关系

N~6-甲基腺嘌呤(N~6-methyladenosine),即m~6A修饰,普遍存在于各种真核生物中,是真核细胞RNA中最常见的甲基化修饰,占所有RNA甲基化修饰的80%以上。METTL3作为m~6A甲基转移酶复合体的核心催化亚基,可以修饰多种承担重要功能分子的转录本,并由此参与细胞的分化、增殖和发育等重要生命过程。近年有大量研究发现,METTL3与多种疾病的发生、发展密切相关,如肿瘤、神经系统疾病、心血管疾病等。本文重点介绍了METTL3与这些疾病发生、发展关系的研究进展。     

RNA修饰的生物学功能

上百种RNA修饰已经被发现,广泛分布于转运RNA(t RNA)、信使RNA(m RNA)、核糖体RNA(r RNA)及其他非编码RNA中。m RNA和t RNA上的一些RNA修饰被发现可逆动态调控且具有重要的生物学功能,如表观转录组修饰N~6-甲基腺嘌呤(m~6A)可以被甲基转移酶"写"、去甲基酶"擦除"及结合蛋白"读"。m~6A通过m~6A结合蛋白调控RNA加工代谢过程,从而传递m~6A对下游生理病理调控效应。该文拟从不同类型RNA出发,综述RNA修饰在m RNA、t RNA及其他RNA的代谢加工过程和相关功能中的调控作用,以及由此所影响的生理病理调控效应。     

mRNA表观修饰方式及m6A功能研究进展

mRNA上能发生100多种化学修饰,其中N~6-腺嘌呤(m~6A)是mRNA修饰中最广泛的表观修饰方式之一。在细胞分化、胚胎发育和应激等生物学过程中,特定的mRNA会发生包括N~1-腺嘌呤甲基化、N~5-胞嘧啶甲基化、假尿嘧啶以及N`6-腺嘌呤甲基化等修饰,它们共同形成了mRNA转录后调控的表观修饰转录组,实现对mRNA翻译成蛋白质过程的精确时空调控,特别是m~6A修饰能通过调控mRNA的代谢和翻译等进而调控细胞的一系列生物学过程。文中主要综述mRNA的表观修饰类型和特点,特别是m~6A修饰参与调控mRNA和细胞生物学功能的最新研究进展,并展望了将来m~6A表观修饰的研究重点和方向。     

m~6A修饰及其对病毒复制过程调控研究进展

N6-甲基腺嘌呤(N~6-methyladenosine, m~6A)修饰是一种在真核生物中普遍存在的RNA修饰方式,在mRNA转运、稳定、翻译等过程中具有重要作用。m~6A修饰在病毒复制周期中扮演不同的角色,病毒的复制和宿主对病毒的免疫反应都受到m~6A甲基化的影响。本文总结了近年来关于m6A修饰方面的分子作用机制及其对病毒复制以及宿主免疫反应的影响相关研究,以期为病毒生命周期中的表观遗传调控研究提供一定的参考。     

动态RNA甲基化修饰及其调控机制研究进展

RNA可以被100余种化学修饰所修饰。这些化学修饰以甲基化为主,广泛分布于各种类型的RNA中,如r RNA、t RNA、sn RNA、sno RNA和m RNA等,其中针对m RNA内部修饰丰度最高的6-甲基腺嘌呤(m~6A)的研究最为深入。m~6A修饰酶(甲基转移酶METTL3/METTL14/WTAP和去甲基化酶ALKBH5与FTO)和结合蛋白YTHDF2、YTHDF1与YTHDC1的发现,证明了RNA甲基化修饰同DNA甲基化修饰一样是动态可逆的,从而将RNA甲基化修饰由微调控机制提升到表观转录组新层次。而候选m~5C修饰甲基转移酶NSUN家族蛋白和去甲基化酶TET蛋白的初步鉴定,丰富了RNA甲基化修饰表观转录组研究内涵。RNA甲基化介导的表观转录组学调控和作用已成为RNA生物学新研究领域。现重点回顾和展望RNA的m~6A和m~5C甲基化修饰特征及其潜在生物学功能。     

RNA去甲基化酶ALKBH5对生物学功能调控作用的研究进展

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6 A)是真核生物RNA最常见的一种转录后修饰,主要影响信使RNA(messenger RNA,mRNA)的可变剪接、翻译效率和稳定性等.研究发现,RNA去甲基化酶AlkB同源物5(human Alk B homolog 5,ALKBH5)是影响m6 A修饰水平...     

甲基转移酶METTL16的功能及其在肿瘤中的作用

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)修饰是一种RNA腺苷(A)上的甲基化修饰,也是在真核生物mRNA中最丰富的表观遗传修饰之一。甲基转移酶样蛋白16(methyltransferase-like proteins 16,METTL16)作为一种新发现的m6A修饰酶,可通过催化RNA发生甲基化,调控前体RNA剪接、mRNA稳定性和翻译过程,影响肿瘤的发生、发展。异常表达的METTL16对多种肿瘤的发生、进展有重要影响,包括结直肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等。本文将系统性综述METTL16的结构及生物学功能,并总结其在常见恶性肿瘤中的研究进展,旨在为METTL16在肿瘤诊断和治疗中的功能研究提供新的思路。     

N~6-甲基腺嘌呤修饰在临床恶性肿瘤中的研究进展

N~6-甲基腺嘌呤(m~6A)是发生于哺乳动物mRNA中最为常见的修饰方式,参与mRNA的剪切、翻译和降解,影响基因的表达。近年来,m~6A修饰及其调控蛋白在肿瘤发生发展中的作用已成为生物医学研究的热点领域之一。现从人体器官系统角度,对m~6A修饰及其调控蛋白在多种肿瘤进程中的作用以及分子机制进行综述。     

肥胖基因FTO作用底物是RNA中的6-甲基腺嘌呤

RNA在众多细胞工作机制中具有调控和信息分子双重功能的作用。因此,RNA修饰的研究是生物学的一个新兴领域。据最新的RNA修饰数据库RNAMDS中一共收集并记录了109种RNA的修饰形式,其中RNA甲基化修饰占80%,尤其是6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A),是发生在腺嘌呤A第六位N原子上的甲基化,也是真核生物RNA内部序列中最常见的一种转录后修饰形式。最新研究发现:肥胖基因FTO表达的相关蛋白可以脱掉6-甲基腺嘌呤上的甲基,而且研究表明,该甲基化过程是可逆的。激活或敲除6-甲基腺嘌呤甲基转移酶基因会引起生物体重要的表型变化,本文将通过体外模拟生理环境条件下的去甲化底物反应条件,共同孵育FTO野生型和FTO突变型的基因表达的蛋白酶分别与RNA甲基化底物作用的实验,再利用质谱与高效液的技术对多种甲基化形式予以进一步探索,来发现FTO表达蛋白对单链RNA上的6-甲基腺嘌呤具有去甲基化功能。同时,经过体内试验的验证,在FTO基因敲低细胞中m RNA中的6-甲基腺嘌呤水平升高;相反,在FTO基因过表达细胞中m RNA中的6-甲基腺嘌呤水平降低;而6-甲基腺嘌呤甲基化酶METTL3的表达均未受到影响。     

METTL3及其在肿瘤中作用的研究进展

甲基转移酶3 (methyltransferase-like 3, METTL3)是m~6A甲基转移酶复合体中的关键蛋白,能够催化RNA上的腺嘌呤(A)第6位氮原子发生甲基化。METTL3介导的m~6A修饰与RNA的剪接、出核、降解和翻译都有着密切联系,并且在肿瘤的发生发展中起着重要作用。该文主要介绍了METTL3的结构,以及其对mRNA翻译的调控,与非编码RNA的相互作用等多种生物学功能在肿瘤发生发展中作用,旨在为基础及临床医学中对m~6A修饰的研究提供新的研究思路和治疗靶点。     

m~6A修饰的调控机制及其在发育和干细胞中的功能研究进展

N6-甲基腺嘌呤(m~6A)作为真核生物RNA上的一种重要的表观遗传修饰,拥有众多的识别蛋白,形成了复杂多样的调控网络,在调控生物体的生长发育以及疾病的发生中有着重要的作用。该文对m~6A以及其检测方法和阅读蛋白进行简要介绍,着重讨论了m~6A在干细胞干性维持以及胚胎发育中的生物学功能,总结了m~6A与其他分子修饰的联系,讨论了rRNA上的m~6A修饰,最后对m~6A可能参与的其他生物学过程进行了展望。     

RNA修饰分布特征概述

RNA修饰研究是表观遗传研究领域的新热点之一,近年来多种RNA修饰陆续被研究者发现,如6-甲基腺嘌呤(m~6A)、5-甲基胞嘧啶(m~5C)、假尿嘧啶(ψ)等,通过高通量测序结合生物信息学分析揭示了这些RNA修饰的分布特征。不同的RNA修饰在转录本上具有其特异的分布特征,并与所发挥的RNA加工和代谢功能密切相关。随着RNA修饰检测和测序技术的发展以及单细胞、单碱基分辨率等新兴技术的兴起,RNA修饰的分布特征及规律将会得到更精确、更深入的解析。该文主要介绍目前研究比较深入的几种RNA修饰在转录本上的分布特征,并对目前该方向面临的主要机遇与挑战进行讨论。     

非编码RNA和RNA修饰对细胞多能性与重编程的影响

非编码RNA是指不翻译成蛋白质,以RNA形式行使功能的生物分子。非编码RNA能够在转录与转录后水平调节基因表达,在表观遗传调控中扮演极其重要的角色。除了非编码RNA外,m RNA分子中腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修饰(N~6-methyladenosine,m~6A)也可以在转录后水平调控基因表达。越来越多的研究表明,非编码RNA和m~6A甲基化修饰在干细胞多能性和细胞命运的调控中发挥重要作用。现结合国内外同行的进展,对中国科学院干细胞与再生医学先导专项在非编码RNA和m~6A甲基化修饰对干细胞多能性与细胞重编程影响研究中的部分成果进行介绍。     

N6-甲基腺嘌呤修饰与环状RNA

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)是发生在腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修饰,广泛存在于多种真核生物的RNA中。环状RNA(circular RNA,circRNA)是一类表达稳定的非编码RNA。该文分别从m6A影响circRNA的形成和翻译、降解、出核、先天免疫,通过下游分子影响circRNA的方面,以及circRNA竞争性结合三种m6A相关酶影响其他RNA的m6A修饰,海绵吸附微小RNA(microRNA,miRNA)靶向m6A相关酶,调控甲基转移酶的表达,结合去甲基化酶的mRNA促进其表达,增强去甲基化酶与mRNA的相互作用,结合并参与泛素化降解m6A结合蛋白的方面,及其他间接联系方面总结归纳了二者之间的作用机制,以期为研究m6A与circRNA相互影响的机制提供参考。     

环状RNA的m6A修饰在肿瘤中的作用

环状RNA(circular RNA,circRNA)是一种具有新型环状结构的RNA分子,广泛存在于多种生物体中,具有结构稳定、进化保守、高度丰富和组织特异性等特征。同时,它可通过充当微小RNA(microRNA,miRNA)分子海绵、调控基因转录、结合蛋白质和参与蛋白质翻译等方式发挥生物学功能。且随着高通量测序技术和生物信息学的迅速发展,越来越多的circRNA被发现与肿瘤的发生有关。N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)修饰是真核生物最常见的一种RNA修饰,它是由m6A甲基转移酶、去甲基化酶和m6A识别蛋白质共同参与的动态可逆的调节过程,广泛参与RNA的核输出、剪接、稳定性、翻译和降解等过程的调控。m6A修饰在多种人类疾病中发挥关键作用,例如癌症和心血管疾病等。近年来,在一些circRNA中也发现了m6A修饰,并报道了其在宫颈癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和胃低分化腺癌等多种恶性肿瘤发生发展中的作用。本文总结了RNA m6A修饰机制、m6A修饰对circRNA的调控作用,以及circRNA的m6A修饰在肿瘤中的作用,也讨论了m6A修饰的circRNA的潜在临床应用价值,以期为肿瘤的早期诊断、临床治疗和预后判断提供新的思路与途径。     

RNA表观遗传修饰:N~6-甲基腺嘌呤

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)是真核生物信使RNA(Messenger RNA,m RNA)上含量最多的化学修饰之一。类似于DNA和组蛋白化学修饰,m6A修饰也同样是动态可逆的,可在时间和空间上被甲基转移酶和去甲基酶调控。哺乳动物体内m6A甲基转移酶复合物中有一部分成分已被解析,主要有METTL3(Methyltransferase-like protein 3)、METTL14(Methyltransferase-like protein 14)和WTAP(Wilms tumor 1-associating protein)。m6A去甲基酶肥胖蛋白FTO(Fat mass and obesity associated protein)和ALKBH5(Alk B homolog 5)依赖α-酮戊二酸(α-Ketoglutaric acid,α-KG)和Fe(Ⅱ)对m6A进行氧化去甲基化反应。m6A在生物体内由m6A结合蛋白识别,并介导其行使功能。目前发现的m6A结合蛋白有YTH结构域蛋白YTHDF1(YTH domain-containing family protein 1)、YTHDF2(YTH domain-containing family protein 2)、YTHDC1(YTH domain-containing protein1)和核内HNRNPA2B1(Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A2B1)。本文综述了m6A的分布和相关蛋白介导的m6A功能研究,以期全面理解m6A这一RNA表观遗传新修饰在生命进程中的重要调控作用。     

RNA甲基化修饰与病理效应

RNA甲基化修饰是表观转录组学重要的研究内容。在已经发现的超过100种不同的RNA化学修饰中,6-甲基腺嘌呤(m~6A)是m RNA上最丰富的内部修饰。RNA甲基化修饰受到甲基转移酶、去甲基化酶以及m~6A识别蛋白质的动态调控,与基因表达调控密切相关。RNA甲基化修饰失调可导致RNA功能紊乱,甚至一系列病理效应。现主要介绍几种较为常见的RNA甲基化修饰,并对其与病理效应的相关性进行归纳总结。