细胞周期检验点与肿瘤发生之间关系的研究进展

DNA损伤反应引起的基因组不稳定性并不足以导致肿瘤发生,还需要一些协同突变促进肿瘤的生长或存活,因此,基因组结构不稳定和周期检验点突变失活是肿瘤发生的重要因素。与正常细胞不同,肿瘤细胞中细胞周期检验点反应缺陷,当肿瘤细胞遭受基因毒药物损伤时,可通过激活周期检验点反应阻滞细胞周期进程,加强损伤修复,导致耐药表型的产生。因此,寻找特异性的检验点抑制剂来加强化疗药物或辐射对肿瘤细胞的杀伤效应,已成为肿瘤治疗的一个研究方向。     

DNA损伤检验点调控的分子机制

多种因素可以引起DNA损伤而最终导致基因产生错义突变、缺失或错误重组。为确保遗传准确性,细胞形成了复杂的细胞周期监督机制,即细胞周期检验点。其中DNA损伤检验点由许多检验点相关蛋白组成,可以识别损伤的DNA,经复杂的信号转导途径引发蛋白激酶的级联反应,减慢或阻滞细胞周期进程,从而为细胞修复损伤的DNA赢得时间。     

Chk2与细胞周期调控

细胞周期检测点激酶2(Chk2)是近来新发现的一个细胞周期调控蛋白。在发生DNA损伤或复制阻滞后,细胞通过不同途径激活Chk2,进而作用于下游不同的靶蛋白,最终激活G1、S和(或)G2／M期检测点机制,使细胞周期进程发生阻滞,同时激活修复相关基因的转录,促进细胞对损伤进行修复。Chk2基因突变在肿瘤发病中具有一定意义,但其发生率较低。肿瘤细胞可通过激活Chk2来加强损伤修复,导致耐药表型产生。     

GADD45α参与维持基因组稳定性并发挥肿瘤抑制效应的多样性分子机制

哺乳动物细胞在遭受应激损伤因素刺激时会启动一系列信号传导通路,从而引发细胞周期阻滞、DNA修复或细胞凋亡等效应,这些机制的异常与肿瘤的发生发展密切相关。GADD45α作为生长阻滞及DNA损伤诱导基因编码家族的一员,参与维持基因组稳定性、调控细胞周期行进、DNA损伤修复、细胞衰老及细胞凋亡等多种生物学过程,在肿瘤发生发展和肿瘤抑制反应中具有重要作用。我们简要综述了GADD45α参与维持基因组稳定性并发挥肿瘤抑制效应的分子机制。     

细胞DNA损伤检控系统在维持端粒稳定中的功能

真核生物的DNA损伤检控系统是维持细胞基因组稳定的一个重要机制,该系统能检测细胞在生命活动过程中出现的DNA损伤并引发细胞周期阻滞,对DNA损伤进行修复,以维持细胞遗传的稳定性。端粒是位于真核细胞染色体末端由重复DNA序列和蛋白质组成的复合物,具有保护染色体、介导染色体复制、引导减数分裂时的同源染色体配对和调节细胞衰老等作用。虽然端粒与DNA双链断裂都具有作为线性染色体末端的共同特点,但正常端粒并不像DNA双链断裂那样激活DNA损伤检控系统。另一方面,端粒又与DNA损伤相似,因为多种DNA损伤检控蛋白在端粒长度稳定中起重要作用。因此DNA损伤检控系统既参与了维持正常端粒的完整性,又可对端粒损伤作出应答。现就DNA损伤检控系统在维持端粒稳定中的作用及其对功能缺陷端粒的应答作一简要综述。     

ATM、ATR和DNA损伤介导的细胞周期阻滞

ATM和ATR属于PIKK家族,是DNA损伤检查点的主要成员。它们被不同类型的DNA损伤所激活,通过磷酸化相应的下游蛋白Chk1和Chk2等,调节细胞周期各个检查点,引起细胞周期阻滞,使DNA损伤得以修复。ATM和ATR在维持基因组的稳定性中起到至关重要的作用。本文着重综述有关ATM和ATR在DNA损伤介导的细胞周期阻滞中发挥的作用以及相互关系的最新研究进展。     

DNA放射损伤与p53

电离辐射等多种因素可以引起DNA损伤,表现为碱基改变、DNA双链断裂(DNA double-strand breaks,DSBs)和DNA单链断裂(Single-strand breaks,SSBs)等多种形式。DNA损伤后,细胞发生应答,即引起细胞周期阻滞和/或细胞程序性死亡,以减少损伤引起的染色体畸变和基因组不稳定。在细胞应答过程中,p53蛋白水平和活性均发生变化,介导细胞周期阻滞、程序性死亡,并直接参与DNA损伤修复过程。     

DNA损伤与细胞周期调控

DNA损伤和损伤后修复可引起细胞周期阻滞,这一事件由三个阶段组成：损伤的识别,损伤信号的传递以及细胞周期阻滞.在某些情况,这种细胞周期阻滞会失效.     

肿瘤抑制因子p53功能及其抗病毒作用研究进展

肿瘤抑制因子p53 作为基因组的守护者,能通过细胞周期调控和促进细胞凋亡而阻止癌细胞及机体肿瘤的发生,p53还能参与DNA损伤修复、调节机体代谢及调节繁殖生育等功能。除此以外,近年来研究发现,p53能通过促进病毒感染的细胞凋亡而起到抗病毒作用以及p53受IFN的调控和p53作为转录调控因子还能直接转录激活IRF9、IRF5、ISG15和TLR3等抗病毒基因,从而确定了p53在抗病毒反应中起到重要作用。这表明p53可能参与先天性免疫、获得性免疫及炎症反应而起到抗病毒的作用。     

时钟节律与细胞周期

昼夜节律和细胞周期是生命有机体中两种主要的节律性、周期性的活动,参与机体代谢与生理节律．在分子水平上,它们的周期性活动是由一种周期性振荡的网络构成的,这种网络由一系列节律性表达的蛋白所形成．研究发现,多种节律因子通过调节周期蛋白的表达影响细胞周期进程,如G ₁-S期,REV-ERBa抑制p21促进细胞进程,RORα激活p21抑制细胞进程,DEC1抑制cyclinD1,CLOCK/BMAL1负调控c-Myc;G ₂-M期,BMAL1/CLOCK、BMAL1/NPAS2或Cry1作用于Wee1抑制或激活G_2-M期进程．此外,昼夜节律钟蛋白也参与了DNA损伤修复及细胞死亡的过程：Per1、Tim分别作用于ATM、ATR,因而促进细胞周期停滞,p53缺失的细胞中敲除Cry促进细胞凋亡过程,抑制了肿瘤的形成,DEC1以p53依赖的方式促细胞衰老等．同时,节律因子的紊乱引起多种疾病的产生．因此,阐明昼夜节律对细胞周期及死亡的影响,将为肿瘤的治疗提供分子理论基础．