新发现的氨基酰-tRNA合成酶的非经典功能

<正>氨基酰-tRNA合成酶(aminoacyl-tRNAsynthetase,aaRS)家族是进化上极为古老的酶类,广泛存在于生物体中,参与生物体内的遗传解码过程。它们负责催化氨基酸与其对应tRNA之间的酯化反应生成氨基酰-tRNA,为生物体内的蛋白质合成提供     

与人类疾病相关的几种线粒体氨基酰-tRNA合成酶

氨基酰-tRNA合成酶是一类古老的蛋白质,催化蛋白质生物合成中的第一步反应．已经发现氨基酰-tRNA合成酶还参与大量的其他生命过程,如编校、tRNA的成熟与转运、RNA的剪切、细胞因子等功能．最近的研究结果表明,线粒体氨基酰-tRNA合成酶与人类的疾病密切相关．人线粒体精氨酰-tRNA合成酶基因2号内含子中的一个单点突变导致该基因的转录本被异常剪接,造成脑桥小脑发育不全．人线粒体天冬氨酰-tRNA合成酶基因上的一系列突变致使其mRNA被快速降解或者蛋白质氨基酸一级结构的改变,导致脑干脊髓白质病变及乳糖增高症．人线粒体亮氨酰-tRNA合成酶基因的一个单核苷酸多态性与2型糖尿病密切相关．这些研究结果进一步增强了我们对于氨基酰-tRNA合成酶的生物学功能的认识,并将促进对由线粒体氨基酰-tRNA合成酶所引起线粒体病的致病机理以及治疗方法的研究．     

两种具有调节血管生成作用的氨基酰-tRNA合成酶

氨基酰-tRNA合成酶是生物体内蛋白质合成过程中的一类关键酶,它催化体内tRNA的氨基酰化反应.作为一类古老的蛋白质,氨基酰-tRNA合成酶在其漫长的进化过程中,通过其他结构域的插入或融合逐渐演化出许多新的功能.最近的研究结果表明,人酪氨酰-tRNA合成酶的片段具有促进血管生成的功能,而人色氨酰-tRNA合成酶的片段则具有抑制血管生长的功能.在哺乳动物细胞中,蛋白质的生物合成途径与细胞信号转导途径紧密相连.今后,随着对氨基酰-tRNA合成酶研究的不断深入,可以通过它们与细胞因子和信号转导相连的功能治疗人类的疾病.     

蓖麻蚕氨基酰-tRNA合成酶与丝心蛋白合成的关系

蓖麻蚕Phtlosamta cynthia ricim后部丝腺体在五龄后期主要合成一种蛋白质——丝心蛋白。在组成丝心蛋白的氨基酸成分中,丙氨酸和甘氨酸占了78％,其中内氨酸的含量比甘氨酸高(Kirimura等1962)。已经知道在五龄期,蓖麻蚕后部丝腺体tRNA含量与丝心蛋白的氨基酸成分之间存在着相关性(辜祥荣等,1981)。在生物体内,氨基酸必须与其相应的tRNA结合才能参与蛋白质的合成,而两者的结合反应是由其相应的氨基酰-tRNA合成酶所催化的。本文测定了五龄期蓖麻蚕后部丝腺体中甘氨酰-tRNA合成酶和丙氨酰-tRNA合成酶的活力,以及这两个酶的Km值,观察到在五龄期,这两个酶的活力是随着蛋白质合成的增加而升高的,而且并没有同功酶或酶的变构产生。     

氨基酰-tRNA合成酶编校功能缺陷引发的疾病

氨基酰-tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetase,aa RS)负责催化氨基酸与对应的tRNA生成氨基酰-tRNA,参与蛋白质的生物合成。aaRS除可以活化其对应的氨基酸外,也可误活化一些与对应氨基酸相似的非对应氨基酸。基于此,aaRS进化出一种编校功能,可以水解误活化或误氨基酰化的氨基酸,保证翻译的正确进行。一旦某种特定的aaRS的编校功能受损,会导致非对应氨基酸误掺入蛋白质,引起蛋白质误折叠。细胞通过上调热休克蛋白来帮助误折叠蛋白质重折叠。误折叠的蛋白质可能会聚集,引起ER应激,或通过泛素化-蛋白酶体途径降解。若超过细胞修复功能所能承受的范围,细胞会凋亡,对于多细胞生物来说,可能会引起一系列疾病,而对于单细胞生物来说,生长会受到抑制,严重的会直接死亡。     

谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶的非经典功能——炎症相关基因特异性的翻译沉默

氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）催化氨基酰化反应,为生物体内的蛋白质合成提供原料。哺乳动物细胞质中一种双功能aaRS谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶（EPRS）通常负责将谷氨酸和脯氨酸分别接载到对应的tRNA的3’末端参与蛋白质翻译;此外,它还具有与氨基酰化经典功能无关的单核/巨噬细胞特异性炎症相关基因翻译沉默的非经典功能。在过去的十五年间,对于EPRS参与炎症反应相关基因表达调控的功能研究取得了一系列重要进展,揭示了看家基因EPRS与人类疾病发生和发展的潜在联系。     

氨基酰-tRNA合成酶与神经退行性疾病

氨基酰-tRNA合成酶催化tRNA的氨基酰化反应为生物体内的蛋白质合成提供原料.这类古老且保守的蛋白质分子在高等生物复杂的细胞分子网络中分化出的新功能是目前人们关注的焦点.近期在对一些患有神经退行性疾病的病人和小鼠模型的研究中发现,位于酪氨酰-tRNA合成酶、甘氨酰-tRNA合成酶和丙氨酰-tRNA合成酶上的突变,可分别导致DI腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Toothdisease,CMT)C型,腓骨肌萎缩症2D型及小脑浦肯雅(Purkinje)细胞丢失.初步的致病机理研究表明,致病突变对这3种酶的影响各不相同:酪氨酰-tRNA合成酶的氨基酰化催化能力受到影响,甘氨酰-tRNA合成酶受影响的可能是一种未知的新功能,而丙氨酰-tRNA合成酶受影响的则是它的编校功能.这些研究结果揭示了氨基酰-tRNA合成酶涉及神经退行性疾病的广泛性和其机制的复杂性,并将促进对神经退行性疾病这一类常见疾病的病理和治疗方法的研究.     

氨基酰-tRNA合成酶与神经系统疾病

氨基酰-tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetase, aaRS)催化tRNA氨基酰化反应与编校反应,合成正确的氨基酰-tRNA,为蛋白质生物合成提供原料。高等生物的aaRS获得了除蛋白质合成之外的非经典功能。近年来,随着基因组测序和外显子测序技术的发展和新增临床病例的发现,aaRS基因突变被报道与多种神经系统疾病相关。该文将简要介绍已报道的与aaRS基因突变相关的神经系统疾病,并总结aaRS基因突变导致神经系统疾病机制的研究进展;还将讨论神经系统疾病模型在aaRS非经典功能研究和新药设计中的潜在应用。     

哺乳动物氨基酰-tRNA合成酶复合物中三个辅助因子在分子信号网络中的重要作用

氨基酰-tRNA合成酶是一类古老而保守的蛋白质,它们催化蛋白质生物合成的第一步反应．哺乳动物细胞内存在一个由8种氨基酰-tRNA合成酶和3种辅助因子组成的氨基酰-tRNA合成酶复合物．近年来,陆续发现该复合物中的3个辅助因子p43、p38和p18在复合物外的多种生命活动中扮演着重要角色：辅助因子p43是细胞因子内皮单核细胞激活肽Ⅱ的前体,参与了血管生成和细胞凋亡等许多生命过程;辅助因子p38在肺部发育中至关重要,同时它在神经细胞中的不正确积累可能与帕金森病有关．更有趣的是,辅助因子 p38和p18可以在时空上高度有序地通过不同的通路参与细胞对DNA损伤的修复．这些研究增加了对于氨基酰-tRNA合成酶和细胞内大分子信号网络之间关系的认识,并将促进对该领域的研究与发展．     

氨酰-tRNA合成酶的研究进展

氨酰-tRNA合成酶催化特异的氨基酸与同源tRNA氨酰化,从而保证了遗传密码翻译的忠实性。这些古老而保守的蛋白质分子除了具有酶的功能外,在哺乳动物细胞中还发现了多种其他功能,具有重要的应用价值。在寻找具有全新作用机制的新抗生素以应对日益严重的抗生素耐药现象过程中,氨酰-tRNA合成酶是细菌蛋白质合成过程中重要的、新颖的靶标,成为关注的重点。定向突变的氨酰-tRNA合成酶可以用来定点掺入非天然氨基酸,扩展蛋白质工程。今后,随着人们对氨酰-tRNA合成酶研究的不断深入,它们还可能用来治疗肿瘤等多种疾病。