非小细胞肺癌组织中NF-κB p65与PD-1、PD-L1表达的相关性以及对预后的预测价值分析

摘要 目的：研究非小细胞肺癌（NSCLC）组织中核因子-κB（NF-κB）与程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）表达的相关性以及对预后的预测价值。方法：回顾性收集2014年7月至2017年6月期间我院收治的NSCLC患者的临床资料和病理组织标本共80例作为研究对象,另选取同期30例癌旁正常肺组织,免疫组化法检测组织中NF-κB p65、PD-1和PD-L1的表达情况,分析PD-1和PD-L1表达的影响因素及与p65的相关性,Logistic回归分析影响患者预后的因素,分析p65、PD-1和PD-L1表达与患者预后的关系。结果：NSCLC组织中的p65、PD-1和PD-L1的阳性表达率均显著高于正常对照组织（P＜0.05）。TNM分期、分化程度、淋巴结是否转移和p65表达为影响PD-1和PD-L1表达的因素（P＜0.05）。Pearson相关性分析结果表明,p65与PD-1、PD-L1呈正相关（P＜0.05）。TNM分期、分化程度、淋巴结转移、p65、PD-1和PD-L1的表达均为影响NSCLC患者预后的独立危险因素。p65、PD-1和PD-L1阴性表达组患者的总生存期（OS）显著长于p65、PD-1和PD-L1阳性表达患者（P＜0.05）。结论：NF-κB p65与PD-1、PD-L1的表达密切相关,p65、PD-1和PD-L1的表达情况对NSCLC患者的预后具有较高的预测价值。     

不同检测策略在预测非小细胞肺癌的PD1/PD-L1抑制剂临床疗效中的应用

近10年来,程序性死亡因子1(programmed death-1,PD-1)及其配体(programmed death ligand-1,PD-L1)的抑制剂在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的临床治疗中取得了重大突破,有望改变晚期NSCLC的治疗方式。然而,PD-1/PD-L1抑制剂在对NSCLC的治疗中需要借助有效的生物标志物以寻找受益人群(约20%～40%)。目前,临床上主要的判断标准是PD-L1的表达水平。本文综述了近年来在NSCLC中,与预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的PD-L1表达相关的检测方法,包括免疫组化、基于DNA/RNA水平检测、可溶性PD-L1的检测、正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)技术、多重免疫组化技术、流式细胞术和液体活检技术等,着重探讨了不同检测策略在评价PD-L1表达上的最新进展及应用前景,从而推动其在NSCLC免疫治疗中的临床应用。     

PD-1抑制剂的临床疗效和研究进展

本文首先介绍新型免疫靶点PD-1及其配体PD-L1和PD-L2结合的分子机制、信号通路以及介导免疫耐受的生理意义。在此基础上,本文又总结了国内外报道的新型药物和研究进展,用诸多临床实例和数据分析单药治疗和联合治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤治疗中的疗效。同时,提出了在药物安全性、PD-1/PD-L2的分子机制、单抗和药物抗病毒作用等方面研究的不足和前景。     

非小细胞肺癌组织PD-L1、TTF-1、SYN表达与临床病理特征及预后的关系研究

摘要 目的：探讨非小细胞肺癌（NSCLC）组织程序性细胞死亡蛋白1配体（PD-L1）、甲状腺转录因子-1（TTF-1）、突触素（SYN）表达与临床病理特征及预后的关系。方法：对2013年2月至2015年2月期间在我院治疗的97例NSCLC患者进行研究。检测NSCLC组织以及癌旁组织中PD-L1、TTF-1、SYN表达。分析PD-L1、TTF-1、SYN表达与临床病理特征的相关性。Kaplan-Meier生存曲线分析不同PD-L1、TTF-1、SYN表达患者总生存率的差异。Cox比例风险回归分析NSCLC患者预后的影响因素。结果：与癌旁组织相比,NSCLC组织中PD-L1、TTF-1阳性表达升高,SYN阴性表达升高（P<0.05）。PD-L1、TTF-1、SYN表达均与TNM分期和淋巴结转移相关（P<0.05）。PD-L1、TTF-1阴性患者的生存率分别高于PD-L1、TTF-1阳性患者,SYN阴性患者的生存率低于SYN阳性患者（P<0.05）。Cox比例风险回归分析结果显示,TNM分期、PD-L1阳性表达、TTF-1阳性表达、SYN阴性表达、淋巴结转移是NSCLC患者预后的影响因素（P<0.05）。结论：NSCLC组织中PD-L1、TTF-1阳性表达升高,SYN阴性表达升高,并且均与TNM分期、淋巴结转移和预后相关,其在NSCLC的诊断和预后评估中具有一定临床价值。     

PD-1/PD-L1信号通路及相关抗体在宫颈癌免疫治疗中的应用

程序性死亡蛋白1(PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,其与程序性死亡配体1(PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化和细胞因子的分泌。在肿瘤进展中,PD-1/PD-L1信号通路能够抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生。PD-1及PD-L1作为一种免疫应答的关键调控蛋白,与宫颈癌的发生发展及预后密切相关,PD-1及PD-L1抗体的深入研究将为治疗宫颈癌提供新的分子靶标。本文就PD-1/PD-L1生物学结构功能、在肿瘤的发生发展中的作用及其抗体在宫颈癌免疫治疗中的应用前景作一简要综述。     

PD-L1表达调控通路-治疗肿瘤潜在的新途径

癌细胞表面能表达多种免疫抑制蛋白,程序性死亡分子受体1配体(programmed death ligand-1,PD-L1)是关键蛋白之一,可与免疫细胞(如T细胞、B细胞、树突状细胞和自然杀伤性T细胞)表面的程序性死亡受体-1(programmed death ligand,PD-1)结合,激活PD-1的免疫抑制作用,通过RAS/Raf/MEK/ERK、磷脂酶C-γ(phospholipase C-γ,PLC-γ)、磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-AKT)等通路下调机体免疫细胞功能,协助癌细胞进行免疫逃逸。故近年来应用免疫检查点PD-1、PD-L1抑制剂成为治疗恶性肿瘤的新手段。研究表明,PD-L1的表达受多种信号通路、相关蛋白和转录因子的调控,故本文就PD-L1的表达调控进行综述,寻求PD-L1表达调控通路能否作为抗肿瘤治疗新的靶点。     

血清TAP、PDCD-5、TNF-α与晚期非小细胞肺癌患者抗PD-1治疗疗效的关系分析

摘要 目的：探讨血清肿瘤异常蛋白（TAP）、程序化细胞死亡分子5（PDCD-5）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者抗程序性死亡受体1（PD-1）治疗疗效的关系。方法：选取2018年3月至2021年3月徐州医科大学附属沭阳医院肿瘤科收治的87例晚期NSCLC患者，均行抗PD-1治疗，根据治疗疗效分为疾病控制组（67例）和疾病进展组（20例）。检测对比两组患者治疗前后血清TAP、PDCD-5、TNF-α水平，收集临床资料，采用多因素Logistic回归分析NSCLC患者抗PD-1治疗疗效的影响因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析TAP、PDCD-5、TNF-α水平对NSCLC患者抗PD-1治疗疗效的评估价值。结果：疾病控制组患者治疗后血清TAP水平降低，PDCD-5、TNF-α水平升高（P＜0.05）；疾病进展组患者治疗前后血清TAP、PDCD-5、TNF-α水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，疾病控制组患者血清TAP水平低于疾病进展组患者，PDCD-5、TNF-α水平高于疾病进展组患者（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示：治疗前TAP水平以及远处转移是 NSCLC患者抗PD-1治疗疗效的危险因素（P＜0.05），治疗前PDCD-5、TNF-α水平是保护因素（P＜0.05）。ROC曲线分析结果显示：联合检测治疗前血清TAP、PDCD-5、TNF-α评估NSCLC患者抗PD-1治疗疗效的曲线下面积（AUC）为0.892，高于上述三项指标单独检测的0.649、0.647、0.787。结论：晚期NSCLC患者抗PD-1治疗前血清TAP、PDCD-5、TNF-α与治疗疗效相关，可用于辅助评估抗PD-1疗效。     

肝癌患者腹腔积液中可溶性程序性死亡蛋白1(sPD-1)及其配体表达水平

目的观察肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者腹腔积液中可溶性程序性死亡蛋白1(solubleprogrammed death-1,s PD-1)及其配体水平。方法实验分为早期HCC组(20例)、进展期HCC组(15例)及乙型肝炎肝硬化患者对照组(15例),分别采集3组人群的腹腔积液,利用RT-PCR扩增腹腔积液细胞中程序性死亡蛋白1(programmed death 1,PD-1)及其配体PD-L1基因,用ELISA检测腹腔积液上清中s PD-1及其配体s PD-L1和IFN-γ水平,并分析s PD-1、s PD-L1与IFN-γ的相关性。结果早期HCC组和进展期HCC组的PD-1、PD-L1基因表达均高于对照组;进展期HCC组腹腔积液中s PD-1、s PD-L1和IFN-γ均高于对照组和早期HCC组,差异均具有统计学意义(P0.05);且s PD-1、s PD-L1与IFN-γ呈正相关。结论 s PD-1、s PD-L1在HCC患者腹腔积液中高表达,有望成为HCC免疫治疗的新靶点。     

免疫检查点程序性细胞死亡蛋白配体-1翻译后修饰及其在免疫治疗中的应用前景

免疫检查点程序性细胞死亡蛋白配体-1（programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1）是一种主要表达于肿瘤细胞表面的免疫抑制性分子,其可与T淋巴细胞表面的程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1,PD-1）结合,抑制T淋巴细胞的激活,发挥免疫抑制性功能。基于这一原理所开发的PD-1/PD-L1免疫阻断疗法,已在临床广泛应用于多种实体瘤的治疗,使诸多病人受益。与此同时,随着对PD-L1调控机制研究的深入,PD-L1的多种翻译后修饰形式陆续得到了鉴定,包括糖基化、磷酸化、泛素化和棕榈酰化等。研究表明,这些翻译后修饰过程可影响PD-L1的蛋白质稳定性与生理功能。因此,翻译后修饰成了PD-L1研究新的切入点。目前,PD-L1翻译后修饰靶向药物已在免疫治疗中展现出良好的应用前景。通过靶向PD-L1翻译后修饰过程,进而调控由PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸,成了提高免疫治疗应答率的新思路和新策略。本文将对PD-L1翻译后修饰的研究进行系统总结,并陈述其在免疫治疗领域中的应用前景,希望为未来针对PD-L1翻译后修饰的研究提供理论支持。     

小檗碱通过抑制CSN5的脱泛素活性，减少肿瘤细胞PD-L1的表达，促进抗肿瘤免疫

正小檗碱通过抑制非小细胞肺癌中COP9信号转导体5(CSN5)的脱泛素活性,减少细胞程序性死亡配体1(PD-L1)的表达,促进抗肿瘤免疫。该项成果由中国医学科学院北京协和医学院生物技术研究所刘洋团队完成,发表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》杂志上。程序性细胞死亡-1(PD-1)/PD-L1阻断疗法已成为癌症免疫疗法的一个主要支柱。与抗体靶向相比,目前迫切需要具有良好药代动力学的小分子检查点抑制剂。     

Embryo and Endosperm Function and Failure inSolanumSpecies and Hybrids

Although the importance of the endosperm as a food store inmany angiosperm seeds is well known, its significance duringearly embryogenesis has been neglected. In many interspecifichybrids, and in some other situations, embryos do not developfully and abort. It has often been stated that this is causedby the endosperm failing to conduct sufficient nutrients tothe embryo, but seldom has it been suggested that the endospermactively controls most of the early stages of morphogenesisof the embryo. Information gleaned from a broad survey of theliterature, combined with additional evidence presented here,obtained fromSolanum incanumand interspecific hybrids, indicatethat the endosperm is dynamic and very active in regulatingearly embryo development. This requires highly integrated geneticcontrol of rapidly changing metabolism in the endosperm. Ininterspecific hybrids, lack of coordination may cause unbalancedproduction of growth regulating substances by the endospermand hence abortion of the embryo, or even unregulated productionof nucleases and proteases resulting firstly in autolysis ofthe endosperm and then digestion of the embryo. The endospermmay thus serve to detect inappropriate hybridization of speciesor ploidy levels and so prevent waste of resources by producingseeds that would result in sterile hybrids or unthrifty subsequentgenerations. This discriminatory function of the endosperm hasdiminished during evolution and domestication of the crop plantSolanummelongenaL.Copyright 1998 Annals of Botany Company Solanum, embryo morphogenesis, endosperm, hybrid, seed development.     

环腺苷酸应答元件结合蛋白与学习记忆

环腺苷酸(cAMP)应答元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)是一种核转录因子,可与cAMP反应元件结合,调节基因转录,具有调节精子生成,昼夜节律,学习记忆等功能.近年来关于其在学习记忆中的作用成为医学研究热点.CREB是神经元内多条信息传递途径的汇聚点,参与长时记忆形成和突触可塑性.长时记忆(long-term memory)形成需依赖CREB介导的基因转录,干扰或抑制CREB活性可破坏长时记忆.长时程增强(long-term potentiation,LTP)是研究学习记忆的理想模型,在LTP诱导和维持过程中均可观察到CREB活性持续升高.但增龄过程中,海马CREB活性下降,影响学习记忆功能,与许多神经退行性疾病发生有关.     

HIFs and tumors--causes and consequences

For most organisms oxygen is essential fo life. When oxygen levels drop below those required to maintain the minimum physiological oxygen requirement of an organism or tissue it is termed hypoxia. To counter act possible deleterious effects of such a state, an immediate molecular response is initiated causing adaptation responses aimed at cell survival. This response is mediated by the hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), which is a heterodimer consisting of an alpha- and a beta-subunit. HIF-1 alpha protein is stabilized under hypoxic conditions and therefore confers selectivity to this response. Hypoxia is characteristic of tumors, mainly because of impaired blood supply resulting from abnormal growth. Over the past few years enormous progress has been made in the attempt to understand how the activation of the physiological response to hypoxia influences neoplastic growth. In this review some aspects of HIF-1 pathway activation in tumors and the consequences for pathophysiology and treatment of neoplasia are discussed.