新型雌激素受体ER-α36与乳腺癌

雌激素受体(estrogen receptor,ER)是诊断和治疗乳腺癌的分子标志和靶点.雌激素受体包括ER-α和ER-β,其中ER-α有ER-α66、ER-α46和ER-α36三种亚型.ER-α36作为新型雌激素受体,参与膜起始的雌激素信号或非基因组雌激素信号转导,在肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭和转移等过程中发挥作用.胃癌、子宫内膜腺癌、前列腺癌、尤其是乳腺癌的发生发展与ER-α36密切相关.本文介绍了ER-α36的结构域特点,ER-α36介导的信号通路及ER-α36在乳腺癌治疗中的作用研究进展.     

新型雌激素受体ER-α36在新生与成年大鼠海马和皮层中表达的比较北大核心CSCD

ER-α36是一种新型雌激素受体亚型,广泛分布于乳腺、子宫、消化道、呼吸道等组织和细胞中。本文旨在研究ER-α36在中枢神经系统中的表达和分布情况。采用免疫细胞/组织化学方法和蛋白质免疫印迹杂交比较ER-α36在新生(1日龄)与成年(12周龄)Sprague-Dawley(SD)大鼠海马及皮层区的表达和分布情况。研究显示,ER-α36在成年大鼠海马及皮层区均有表达,主要分布于锥体神经元。ER-α36在新生大鼠海马和皮层神经元中均定位于细胞膜。新生大鼠皮层神经元ER-α36蛋白表达高于海马,而成年大鼠皮层神经元ER-α36蛋白表达低于海马。与新生大鼠相比较,成年大鼠海马和皮层神经元ER-α36表达均显著提高。以上结果提示,ER-α36参与介导神经元膜雌激素信号通路的调节,且在大鼠出生后海马及皮层发育中发挥着重要作用。因此,ER-α36可能为学习记忆、神经系统退行性疾病等的防治提供潜在的药物靶点。     

雌激素受体α36

雌激素受体(estrogen receptor,ER)属核受体超家族成员之一,主要包括ER-α66、ER-α36、ER-α46和ER-β,它们通过与相应配体——雌激素的结合,在人体中发挥各种不同的功能。ER-α36是最近新发现的一种雌激素受体,它是ER-α66的独特变异体,主要分布于细胞膜和胞浆中,能抑制ER-α66和ER-β的反式激活功能,并参与雌激素的非基因组活性信号通路,介导了临床乳腺癌抗雌激素药物治疗抵抗。     

雌激素受体-α36 (ER-α36)介导乳腺癌细胞的顺铂耐药性

雌激素受体-α36 (estrogen receptor-α36, ER-α36)在乳腺癌细胞中对顺铂耐药性的作用和机制尚不清楚。本研究考察了ER-α36在乳腺癌细胞中的表达及ER-α36对顺铂耐药性的影响和机制。Western blotting分析显示,顺铂诱导人乳腺癌细胞MCF-7中ER-α36的上调。细胞计数8试剂盒(cell counting kit-8,CCK-8)和细胞集落形成实验显示,过表达ER-α36显著提高了MCF-7细胞的增殖能力和集落形成能力,而敲低ER-α36则可抑制MCF-7细胞的增殖能力和集落形成能力。5μg/mL顺铂处理可激活EGFR/HER-2/ERK信号。敲低ER-α36可显著抑制MCF-7/DDP或MCF-7/ER-α36细胞中EGFR/HER-2/ERK信号的激活。抑制EGFR/HER-2/ERK信号可降低MCF-7/ER-α36细胞的增殖能力。总之,本研究证明ER-α36的上调通过激活EGFR/HER-2/ERK信号提高了乳腺癌细胞的顺铂耐药性。靶向ER-α36可能是提高顺铂敏感性的有效策略。     

ER-α36在妇科肿瘤中介导非基因组效应研究进展

雌激素参与调节女性多种生殖或非生殖组织的正常生长、分化和运行。外源雌激素(xenoestrogen,XEs)的介入干扰机体内正常的生理平衡,并在具有雌激素依赖性细胞中通过雌激素受体(estrogen receptor,ER)介导基因组和非基因组途径发挥雌激素效应。然而,膜雌激素受体,特别是ER-α36介导XEs产生的非基因组途径因其低剂量、低亲和力、非线性、快速信号转导、整合等效应而备受关注。在XEs的刺激下,ER-α36可通过非基因组途径激活cAMP、PKC、Ca~(2+)、MAPK/ERK、PI3K/Akt等下游通路诱导产生雌激素效应。研究ER-α36和肿瘤细胞的相关性对肿瘤的发生和治疗具有重要意义。重点介绍ER-α36在子宫内膜癌、乳腺癌和卵巢癌等妇科肿瘤中介导非基因组产生的雌激素效应及其在疾病治疗过程中产生的影响,以期为妇科肿瘤预防和治疗提供一定的理论指导。     

雌激素受体α和β亚型在文昌鱼神经系统、哈氏窝和性腺中的定位

用兔抗人ER-α和ER-β多克隆抗体对文昌鱼神经系统、轮器哈氏窝和性腺进行免疫细胞化学的定位研究。结果揭示幼年和成年两性不同发育时期文昌鱼在这些部位分布ER-α和ER-β蛋白。ER-α定位在端脑、中脑、后脑和神经管中大多数神经细胞核,少数在胞质及其突起和神经纤维,ER-β则定位在细胞质或细胞膜上,少数在核内。ER-α免疫阳性物质主要分布在哈氏窝下层的上皮细胞核,少数在上层细胞质,β受体则在上层细胞核。在性腺,ER-α分布在卵巢中卵原细胞和小生长期卵母细胞胞质与核仁,生发泡(核)显免疫阴性,在大生长期卵母细胞核膜和核仁的免疫阳性显著增强,成熟期则在卵细胞生发泡表达;ER-β免疫阳性物质分布在卵原细胞和早期卵母细胞质以及成熟卵细胞的卵被膜检测到,生发泡显免疫阴性。在精巢,这两种ER亚型均定位在精原细胞、初级与次级精母细胞和足细胞质,精子细胞在胞核,精子显免疫阴性。另外,双染结果还揭示ER-α和ER-β在上述部位多数共存于同一细胞,少数在不同细胞表达,且在细胞定位有不同。首次发现这两种雌激素受体亚型在文昌鱼有广泛分布,它们介导雌激素对文昌鱼神经内分泌组织的调节作用。α和β受体在靶细胞定位的不同,提示两者在介导雌激素信号路线和基因转录机制可能有不同生理作用。     

雌激素受体α和β亚型在文昌鱼神经系统、哈氏窝和性腺中的定位

用兔抗人ER-α和ER-β多克隆抗体对文昌鱼神经系统、轮器哈氏窝和性腺进行免疫细胞化学的定位研究。结果揭示幼年和成年两性不同发育时期文昌鱼在这些部位分布ER-α和ER-β蛋白。ER-α定位在端脑、中脑、后脑和神经管中大多数神经细胞核,少数在胞质及其突起和神经纤维,ER-β则定位在细胞质或细胞膜上,少数在核内。ER—α免疫阳性物质主要分布在哈氏窝下层的上皮细胞核,少数在上层细胞质,β受体则在上层细胞核。在性腺,ER-α分布在卵巢中卵原细胞和小生长期卵母细胞胞质与核仁,生发泡(核)显免疫阴性,在大生长期卵母细胞核膜和核仁的免疫阳性显著增强,成熟期则在卵细胞生发泡表达,ER-β免疫阳性物质分布在卵原细胞和早期卵母细胞质以及成熟卵细胞的卵被膜检测到,生发泡显免疫阴性。在精巢,这两种ER亚型均定位在精原细胞、初级与次级精母细胞和足细胞质,精子细胞在胞核,精子显免疫阴性。另外,双染结果还揭示ER-α和ER-β在上述部位多数共存于同一细胞,少数在不同细胞表达,且在细胞定位有不同。首次发现这两种雌激素受体亚型在文昌鱼有广泛分布,它们介导雌激素对文昌鱼神经内分泌组织的调节作用。α和β受体在靶细胞定位的不同,提示两者在介导雌激素信号路线和基因转录机制可能有不同生理作用。     

脑雌激素研究新进展

脑内雌激素的来源包括透过血脑屏障的循环雌激素以及脑局部合成的雌激素。雌激素可以调节脑发育、突触可塑性,以及学习和记忆等脑的高级功能,也能调节胆碱能系统、多巴胺能系统和5-羟色胺能系统等的生理功能。雌激素具有两类受体:一是经典的核受体ER-α和ER-β;二是近年新发现的膜性受体ER-X和G蛋白偶联受体GPR30(G protein-coupled receptor)以及Gαq-ER。核受体介导雌激素的基因型效应即调节特异性靶基因的转录,而膜性受体(包括核受体的膜性成分)介导快速的非基因型效应,但也可通过第二信使系统发挥间接的转录调控功能。由于脑源性雌激素具备神经递质/神经调质的部分功能性特征,因此雌激素仅仅是一种激素还是可以作为神经递质/神经调质的假说引起了研究者的极大兴趣。     

人乳腺癌雌激素受体协调激活因子ERIAP生物学功能鉴定

雌激素受体(ER)属于核激素受体(NR)家族成员, 是一种雌激素依赖性转录因子, 在乳腺癌的发生、发展和治疗中起重要作用. 协调转录因子(协调激活因子和协调抑制因子)在ER转导激素和代谢信号到靶基因时起着关键作用. 功能和结构研究阐明, 协调激活因子通过一个和数个LXXLL基因序列(X为任意氨基酸, L为亮氨酸, 也称NR盒)与ER受体上的激受诱导活化区域相互作用. 采用酵母双杂交系统, 确定了一种与ER-α相互作用的新蛋白质ERIAP(estrogen receptor-interacting and activating protein, 雌激素受体相互作用和活化蛋白), 该蛋白质含有两个LXXLL基因序列. 通过体内免疫沉淀和体外GST捕获方法分析, 证明ERIAP以雌激素依赖性方式与ER-α相结合. ERIAP蛋白中的两个NR盒对其与ER-α相互作用是必要的. 此外, ERIAP特异性提高雌激素诱导的ER-α转录活性, 并增强雌激素响应基因pS2的表达. 研究表明, ERIAP作为一新的ER-α转录活性协调激活因子, 可能在乳腺癌的发生和发展中发挥重要的作用.     

海马内不同亚型雌激素受体α及相关信号分子与糖尿病小鼠空间认知障碍的相关性

本研究旨在探讨海马内不同亚型雌激素受体α(estrogen receptorα,ERα)及相关信号分子与糖尿病引起的空间认知障碍的相关性。腹腔注射四氧嘧啶建立1型糖尿病小鼠模型,并采用Morris水迷宫方法检测模型组小鼠是否存在空间认知障碍;然后用Western blot比较模型组和正常对照组小鼠海马内ERα不同亚型ER-α36和ER-α66的表达,同时检测窖蛋白-1(caveolin-1)、PKCα、cAMP反应元件结合蛋白2(cAMP-response element binding protein 2,CREB2)和突触素(synaptophysin,Syn)的表达变化。结果显示,相对对照组,糖尿病模型组小鼠空间训练第3天和第5天的逃避潜伏期显著延长(P0.05),撤去平台后游泳路程增加;模型组小鼠海马caveolin-1、PKCα表达量显著降低(P0.05),ER-α66蛋白表达水平没有明显变化,而ER-α36和CREB2的表达量显著升高(P0.05)。以上结果提示,海马内ER-α36及相关信号分子的异常表达对糖尿病小鼠空间认知障碍形成可能具有重要的作用。