PD-1/PD-L1信号通路及相关抗体在宫颈癌免疫治疗中的应用

程序性死亡蛋白1(PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,其与程序性死亡配体1(PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化和细胞因子的分泌。在肿瘤进展中,PD-1/PD-L1信号通路能够抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生。PD-1及PD-L1作为一种免疫应答的关键调控蛋白,与宫颈癌的发生发展及预后密切相关,PD-1及PD-L1抗体的深入研究将为治疗宫颈癌提供新的分子靶标。本文就PD-1/PD-L1生物学结构功能、在肿瘤的发生发展中的作用及其抗体在宫颈癌免疫治疗中的应用前景作一简要综述。     

PD-1及其配体PD-L在HIV感染中的作用

共刺激信号不仅可以协助激活T细胞,而且可以通过负性共刺激信号下调免疫反应,从而精确地调节应答的程度和持续时间。以PD-1/PD-L为代表的负性共刺激途径,在免疫学的试验研究和临床免疫治疗中均有重要意义,近年来该途径被认为与移植排斥反应、自身免疫性疾病、肿瘤免疫逃逸,尤其是慢性病毒感染如艾滋病等疾病密切相关。本文主要介绍PD-1及其配体PD-L的结构、表达特性及其在HIV感染中的作用,探讨其在艾滋病病情发展中的作用机制和治疗方面的应用前景。     

免疫检查点蛋白质PD-1的信号转导通路与肿瘤免疫治疗

程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)是B7-CD28(B7 family-cluster of differentiation28)家族最新发现的成员,其在肿瘤免疫逃逸和免疫耐受中发挥着重要的作用。PD-1作为抑制性受体,在T细胞的信号转导中发挥着关键性作用,能够通过阻断与PD-1/程序性死亡受体-1配体-1(programmed death-1 ligand-1,PD-L1)信号通路,能够促进T淋巴细胞的增殖和分化,从而激活抗肿瘤免疫反应。而作为PD-1配体的PD-L2,除了在肿瘤免疫中发挥作用外,还在哮喘、过敏性反应等方面起着重要作用。该文就PD-1、PD-Ls与PD-1/PD-Ls信号通路以及PD-1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用作一综述。     

CTLA-4和PD-1信号通路在实体瘤治疗中的研究进展

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)和程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)免疫检查点在T细胞免疫反应中起负性调节作用。通过对这些靶点的抑制,可增强对免疫系统的激活,为黑色素瘤、非小细胞肺癌等提供新的免疫治疗途径。CTLA-4和PD-1信号通路在免疫反应及抗肿瘤中机制有所不同,针对这两条信号通路的免疫检查点抑制剂也具有不同的效应。现将综述CTLA-4和PD-1信号通路的作用机制及相应靶点阻断剂在实体肿瘤免疫治疗中的应用及研究进展。     

PD-1及其配体在非小细胞肺癌中的研究现状与展望

摘要：肺癌是全球最常见肿瘤之一,其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。目前肺癌的治疗手段仍然有限,并且晚期肺癌的预后较差,严重影响患者的生命健康。程序性死亡受体1（PD-1）及其配体程序性死亡配体1（PD-L1）属于CD28/B7家族的共刺激分子,可负性调控T细胞免疫功能,使肿瘤细胞免于机体免疫系统的监视和清除。以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗成为继手术治疗、化疗、放疗、分子靶向治疗之后的新焦点,针对PD-1/PD-L1通路的靶向治疗药物纳武单抗（Nivolumab）、派姆单抗（Pembrolizumab）已被食品药品管理局（FDA）批准投入临床使用,且已被国家综合癌症网络（NCCN）推荐为转移性肺癌的一线治疗药物。本文就PD-1/PD-L1的生物学结构及其在NSCLC中的作用机制、靶向药物、研究现状及展望展开综述。     

PD-L1降解途径与肿瘤免疫治疗

程序性死亡受体配体1 (programmed death ligand 1, PD-L1)是肿瘤免疫检查点阻断治疗中的重要靶点,其在多种细胞中均有表达。肿瘤细胞可通过高表达PD-L1来增强程序性死亡受体1 (programmed death 1, PD-1)抑制信号,从而促进肿瘤免疫逃逸。近年来,以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗给癌症治疗带来了革命性的变化。然而,肿瘤免疫治疗仅能对部分患者产生持久的疗效,多数患者对肿瘤免疫治疗的应答短暂或没有应答。研究发现, PD-L1的降解对肿瘤免疫治疗应答至关重要。本文综述了PD-L1的溶酶体降解途径、蛋白酶体降解途径及PD-L1降解与肿瘤免疫治疗的相互作用,旨在为进一步增强肿瘤免疫治疗的应答率和应答范围提供研究思路。     

PD-L1表达及其调控在肿瘤治疗中作用的研究进展

程序性死亡蛋白1(programmed cell death 1, PD-1)及其配体PD-L1(programmed death 1 ligand 1)是重要的免疫检查点，二者相互作用可负性调节效应T细胞活化与增殖，也是肿瘤细胞逃避免疫监视的重要途径。阻断PD-1与PD-L1的结合，可以解除肿瘤细胞或抗原提呈细胞对T细胞的抑制，恢复其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。然而，PD-L1的表达受到复杂的调控且在不同的肿瘤中呈现出差异，其主要发生在遗传、转录和转录后水平。本综述介绍PD-L1表达的调控过程及其在肿瘤免疫治疗中的作用，结合这些调控机制实现对不同特征肿瘤进行精准免疫治疗是下一步研究的重点，在肿瘤治疗中具有重要意义。     

靶向 T 细胞共信号的肿瘤免疫治疗研究进展

T 细胞介导的肿瘤免疫至少需要 T 细胞受体和共刺激分子“双信号”参与的学说目前得到了广泛支持。共抑制或共刺激分子提供的 共信号决定了 T 细胞受体信号介导的免疫应答的最终效应。近年来,靶向共抑制分子如 CTLA-4 和 PD-1 开发的抗体药物在临床应用中获 得了巨大成功,使得肿瘤免疫治疗成为最令人瞩目的研究领域,并被美国《科学》杂志评为 2013 年度十大科学突破之首。肿瘤免疫治疗有 望成为与手术、放化疗和靶向治疗并驾齐驱的抗肿瘤主流治疗方案。针对共抑制分子 CTLA-4、PD-1、PD-L1 和共刺激分子 CD137,综述 其发挥免疫调节作用的分子机制及其相关靶向药物在肿瘤治疗方面的最新进展和应用。     

PD-1抑制剂的临床疗效和研究进展

本文首先介绍新型免疫靶点PD-1及其配体PD-L1和PD-L2结合的分子机制、信号通路以及介导免疫耐受的生理意义。在此基础上,本文又总结了国内外报道的新型药物和研究进展,用诸多临床实例和数据分析单药治疗和联合治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤治疗中的疗效。同时,提出了在药物安全性、PD-1/PD-L2的分子机制、单抗和药物抗病毒作用等方面研究的不足和前景。     

乳腺癌免疫治疗：生物标志物、药物及疫苗

虽然近年来肿瘤的治疗取得较大进展,乳腺癌依旧是威胁女性健康的主要杀手。近年来,乳腺癌相关的免疫治疗取得较大进展,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、程序性死亡受体 1(PD 1)及其配体PD L1、肿瘤突变负荷等肿瘤标志物对乳腺癌免疫治疗具有预测作用,并与乳腺癌的预后相关。免疫检查点抑制剂,例如PD-1/PD-L1及细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA 4)抑制剂在乳腺癌中取得极大进展,各期临床试验结果显示不同的效用。肿瘤疫苗的使用为乳腺癌免疫治疗的另一途径,虽然部分疫苗在临床试验中取得较好成效,但绝大多数仍需深入研究,乳腺癌免疫治疗之途仅为开端,依旧需要大量研究。本文简要介绍了乳腺癌免疫治疗相关的生物标志物、免疫检查点抑制剂以及肿瘤疫苗的研究进展。     

PD-1/PD-L1抗体在肿瘤临床治疗中的应用

PD-1是主要表达在活化T细胞上的免疫抑制性受体,与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合,通过降低T细胞的免疫应答,使肿瘤免疫逃逸。靶向PD-1/PD-L1这一信号通路的单克隆抗体类药物的研发是当前抗肿瘤治疗领域的研究热点。目前,已有多项临床研究提示,PD-1及PD-L1抗体药物治疗肿瘤的疗效显著且不良反应较小,有望改善部分晚期肿瘤患者的预后。     

程序性死亡-1蛋白及其配体与移植免疫耐受相关性研究进展

通过对B7超家族分子中新热点:程序性死亡-1蛋白(PD-1)及其配体(PD-L1和PD-L2)的相关信息及其在免疫应答调控中的作用,以及其在心脏移植、肝脏移植、异体角膜移植、肾移植等领域的移植免疫耐受研究的结果认为,PD-1信号通路的增强已经成为各移植领域寻求增强免疫耐受的重要新途径,对其机制的进一步研究,将在临床器官移植领域拥有广阔的应用前景。     

肝癌患者腹腔积液中可溶性程序性死亡蛋白1(sPD-1)及其配体表达水平

目的观察肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者腹腔积液中可溶性程序性死亡蛋白1(solubleprogrammed death-1,s PD-1)及其配体水平。方法实验分为早期HCC组(20例)、进展期HCC组(15例)及乙型肝炎肝硬化患者对照组(15例),分别采集3组人群的腹腔积液,利用RT-PCR扩增腹腔积液细胞中程序性死亡蛋白1(programmed death 1,PD-1)及其配体PD-L1基因,用ELISA检测腹腔积液上清中s PD-1及其配体s PD-L1和IFN-γ水平,并分析s PD-1、s PD-L1与IFN-γ的相关性。结果早期HCC组和进展期HCC组的PD-1、PD-L1基因表达均高于对照组;进展期HCC组腹腔积液中s PD-1、s PD-L1和IFN-γ均高于对照组和早期HCC组,差异均具有统计学意义(P0.05);且s PD-1、s PD-L1与IFN-γ呈正相关。结论 s PD-1、s PD-L1在HCC患者腹腔积液中高表达,有望成为HCC免疫治疗的新靶点。     

肿瘤免疫疗法中免疫检查点的研究进展

免疫检查点(immune chenkpoint)是存在于免疫系统中的抑制性信号通路,对外周组织中免疫反应强度、持续性予以调节,防止组织损伤,并在维持自身抗原耐受性的过程中发挥作用。T细胞识别、清除肿瘤的过程受到诸多信号通路、配体/受体的严密调控。免疫检查点疗法就是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。目前,通过抑制免疫检查点阻断信号以调节T细胞活性增强其抗肿瘤效应是肿瘤治疗热点,例如利用CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte antigen4)、PD-1(programmed cell death1)、PD-L1(programmed cell death 1 ligand)的拮抗剂以及其它药物干扰免疫检查点,可直接刺激细胞毒性T细胞的活化进而启动抗肿瘤免疫,介导持续的肿瘤抑制过程。而联合使用免疫检查点阻断剂加强肿瘤抑制效果也在进行深入研究。免疫检查点信号通路的生物学机制目前获得诸多进展,本文就一些已应用于临床的免疫检查点及其它新型免疫检查点的研究进展加以综述。     

功能化氧化石墨烯携带PD-L1 siRNA抑制肝癌细胞的恶性生物学行为

程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)信号通路主要参与免疫负调控作用,且在许多类型的肿瘤的恶性发展中具有关键作用。PD-L1的高表达可促进肝细胞癌(HCC)的侵袭,提高肿瘤复发的风险。另外,PD-L1常作为免疫检查点的阻断靶点,主要通过单抗将其中和,引发抗肿瘤免疫反应。因此,PD-L1是HCC免疫治疗中极具潜力的靶点之一。本文主要探究纳米级功能化氧化石墨烯(GO-PEI-PEG)携带PD-L1 siRNA对肝癌细胞的恶性生物学行为的影响。研究结果显示,将GO-PEI-PEG/PD-L1 siRNA转染至MHCC97H细胞后,细胞的增殖和迁移均被抑制,细胞周期阻滞在G1期,且细胞凋亡的数目增多。进一步研究发现,GO-PEI-PEG/PD-L1 siRNA对MHCC97H细胞的抑制作用是通过阻碍AKT信号通路激活实现的。这些试验结果表明,GO-PEI-PEG具备优秀的递送性能,携带PD-L1 siRNA可有效干扰PD-L1表达,进而抑制肝癌细胞的恶性生物学行为,这为治疗HCC提供了更安全、有效的递送新策略。     

小鼠可溶性PD-1蛋白疫苗的设计及不同免疫方式的效果研究

PD-1是参与免疫抑制调节、肿瘤免疫逃逸的重要因子之一。通过抑制PD-1,可以提高T细胞的活性、细胞因子的分泌水平,从而提高抗肿瘤效果。本研究通过基因重组,构建了小鼠PD-1胞外结构域蛋白m PD-1和m PD-1与喉毒素跨膜结构域(DTT)融合的DTT-m PD-1蛋白。蛋白经大肠杆菌表达后,由镍柱亲和纯化。用蛋白疫苗免疫Balb/c小鼠后发现,DTT-m PD-1蛋白没有在小鼠体内产生抗PD-1的免疫反应。但是,先用DTT免疫三次(隔两周免疫一次),再用m PD-1免疫小鼠,反而引起了抗PD-1的免疫反应,血清效价高达7×104。这一发现,为肿瘤免疫治疗提供了一种全新的方式。     

PD-1/PD-L1在脓毒症发生发展过程中的作用研究

脓毒症是机体应对感染而发生的一种全身性炎性反应,且发病机制复杂,免疫调节紊乱是最显著的特点之一。程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)及其配体(programmed death ligand-1,PD-L1)是介导机体免疫反应的负性调节信号,在脓毒症的发生发展过程中扮演着重要角色。因此,对PD-1/PD-L1在脓毒症的发生发展及治疗中所发挥的作用进行简短归纳。     

PD-L1表达调控通路-治疗肿瘤潜在的新途径

癌细胞表面能表达多种免疫抑制蛋白,程序性死亡分子受体1配体(programmed death ligand-1,PD-L1)是关键蛋白之一,可与免疫细胞(如T细胞、B细胞、树突状细胞和自然杀伤性T细胞)表面的程序性死亡受体-1(programmed death ligand,PD-1)结合,激活PD-1的免疫抑制作用,通过RAS/Raf/MEK/ERK、磷脂酶C-γ(phospholipase C-γ,PLC-γ)、磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-AKT)等通路下调机体免疫细胞功能,协助癌细胞进行免疫逃逸。故近年来应用免疫检查点PD-1、PD-L1抑制剂成为治疗恶性肿瘤的新手段。研究表明,PD-L1的表达受多种信号通路、相关蛋白和转录因子的调控,故本文就PD-L1的表达调控进行综述,寻求PD-L1表达调控通路能否作为抗肿瘤治疗新的靶点。     

肾透明细胞癌中免疫检查点相关的免疫逃逸机制的研究进展

摘要：近年来,免疫治疗在晚期肾透明细胞癌的治疗中异军突起,使人们对于肾癌治疗有了全新的认识。肿瘤免疫治疗药物是通过抑制免疫检查点从而抑制肿瘤细胞免疫逃逸,使免疫细胞可以杀伤肿瘤细胞来发挥治疗作用。因此,了解肾透明细胞癌中免疫检查点相关免疫逃逸机制对于制定有效的治疗策略以及开发新的免疫治疗药物至关重要。本文对目前肾透明细胞癌中主要的免疫检查点（PD-1/PD-L1、CTLA-4、B7-H4、LAG-3、TIM-3和HLA-G）相关的免疫逃逸机制进行综述。     

PD-1/PD-L1与Treg细胞相关性的研究新进展

PD-1和PD-L属于B7家族的共刺激分子,介导免疫反应的负性调节信号。Treg细胞是一个具有免疫调节作用的T细胞亚群,在机体的免疫耐受和免疫稳定中具有重要作用。本文就PD-1/PD-L1与Treg细胞的免疫调节作用及相关性研究进展作简要综述。