脑胶质瘤治疗相关时空演化机制及其在精准治疗中的应用

胶质母细胞瘤是成人中最恶性的颅内肿瘤,但其治疗方式在过去数十年未有突破. 随着近年精准医学和下一代测序技术的发展,使研究胶质母细胞瘤背后多维基因组学的复杂机制成为可能. 其中继发胶质母细胞瘤及与其配对的原发肿瘤是十分珍贵的数据,可用以分析低级别胶质瘤在时间和空间轴上的演化以及治疗对肿瘤的影响. 本综述阐述胶质母细胞瘤的复杂性,包括各种驱动突变、空间上的异形性和不同的演化方式;此外,会讨论如何将这些基因学上的发现应用在肿瘤预后的预测以及精准治疗上.     

YKL-40在脑胶质母细胞瘤微环境中的作用

胶质母细胞瘤是大脑及其他中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,其复杂的肿瘤微环境是胶质母细胞瘤临床治疗的主要挑战,也是胶质母细胞瘤患者复发率高、生存率低的主要原因。YKL-40,这一分泌性蛋白质与多种类型的癌症预后不良相关,且在高级别胶质瘤尤其是胶质母细胞瘤患者中血清水平与肿瘤组织表达水平显著升高,而在低级别胶质瘤中并未发现这一特征。这提示,YKL-40与胶质瘤分级及胶质母细胞瘤恶性发展过程密切相关。针对YKL-40的抗体治疗也被证明能够与电离辐射协同抑制胶质母细胞瘤血管生成及恶性发展。基于YKL-40的临床价值,本文将从肿瘤微环境的角度,归纳总结YKL-40在恶性肿瘤中的相关研究成果,并讨论其在胶质母细胞瘤发生发展中的相关作用及临床应用前景。     

神经胶质瘤的治疗策略

神经胶质瘤是来源于神经上皮的肿瘤,是颅内最常见的恶性肿瘤,约占中枢神经系统肿瘤的40%~50%。主要分为星型细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤等。如何提高胶质瘤的治疗效果,提高病人的生命质量,仍是神经外科医生面临的巨大难题。     

神经胶质瘤的治疗策略

神经胶质瘤是来源于神经上皮的肿瘤,是颅内最常见的恶性肿瘤,约占中枢神经系统肿瘤的40%~50%。主要分为星型细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤等。如何提高胶质瘤的治疗效果,提高病人的生命质量,仍是神经外科医生面临的巨大难题。     

m~6A甲基化修饰对胶质母细胞瘤恶性进展影响的研究现状

胶质母细胞瘤是成人最常见、最具侵袭性的原发性脑肿瘤,该肿瘤进展快速,预后差。近年来,分子靶向治疗以其特异性和有效性成为胶质母细胞瘤治疗的研究热点,但对胶质母细胞瘤的分子异质性和发病机制尚不清楚。6-甲基腺嘌呤(m~6A)作为真核生物信使RNA(mRNA)中最丰富的内部修饰,参与了人类多种复杂疾病的发生发展过程,尤其在癌症的发生发展中具有重要作用。有研究结果表明m~6A甲基化调控胶质母细胞瘤干细胞的增殖并且当m~6A甲基化减少时可促进胶质母细胞瘤干细胞的恶性进展,但也有研究表明m~6A甲基化水平降低时可抑制胶质母细胞瘤干细胞的恶性进展。因此就目前研究现状看,m~6A的甲基化和去甲基化可能会影响胶质母细胞瘤恶性进展,也是胶质母细胞瘤目前仍存在争议且相关研究较少的一个方向。发现RNA中m~6A的关键功能可能会为胶质母细胞瘤的治疗提供新的思路。     

编者按

<正>中国科学技术协会生命科学学会联合体于2019年1月2日公布了2018年度"中国生命科学十大进展"评选结果,首都医科大学江涛团队、香港科技大学王吉光团队和北京师范大学樊小龙团队合作完成的"多维基因组学大数据指导下的继发胶质母细胞瘤精准治疗"入选.他们首次证实了MET基因系列变异是驱动低级别脑胶质瘤恶性进展为高级别的关键机制,首次在基因变异全景图的广度提出继发性胶质母细胞瘤克隆进化模型,并完成可通过     

替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的耐药性产生机制研究进展

胶质母细胞瘤作为胶质瘤中恶性程度最高的原发性脑部肿瘤,具有治愈率低、复发率高、呈浸润性生长等特点,在不使用化疗药物的情况下,患者中位生存期仅为12.1个月。胶质母细胞瘤患者的标准治疗方法以手术切除为主,放化疗为辅,其中替莫唑胺（temozolomide,TMZ）作为一种新型的口服烷化剂,是目前用于胶质瘤化学治疗的一线药物。但经过替莫唑胺治疗后,患者中位生存期仅提高了2个月,主要原因为胶质母细胞瘤可对TMZ产生耐药性。胶质母细胞瘤对TMZ产生的耐药机制主要为DNA修复机制,其包括了O⁶?甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O⁶?methyl guanine DNA methyltransferase,MGMT）对药物作用位点进行的直接修复、错配修复（mismatch repair,MMR）及碱基切除修复（base excision repair,BER）,这些修复机制可修复TMZ引起的DNA损伤,从而降低肿瘤细胞对TMZ敏感性。通过对近年来胶质母细胞瘤的TMZ耐药机制的研究进展进行介绍,旨在为发展新的治疗手段提供理论基础。     

寨卡病毒可作为溶瘤病毒特异杀伤胶质瘤干细胞

正胶质母细胞瘤(glioblastoma)是一种恶性程度最高的原发性脑肿瘤.由于肿瘤生长快、侵袭性强,常规手术、放疗、化疗等治疗后复发率极高,预后差,绝大多数患者生存期中位数低于两年[1].胶质母细胞瘤的成因复杂,最新研究显示胶质瘤干细胞(glioblastoma stem cells, GSCs)可能在其中发挥了关键作用.胶质瘤干细胞是一群具备无限增殖、自我更新和多向分化等类干细胞潜能的细胞,不仅参与促进肿瘤血管生成,而且能够抵抗放化疗的杀瘤作用[2].以胶质瘤干细胞为     

桑根酮C通过促进β-catenin的泛素化水平抑制胶质母细胞瘤的迁移侵袭能力

胶质母细胞瘤属于浸润性的恶性肿瘤,目前其化疗新药物的寻找和治疗仍待突破。桑根酮C (Sanggenon C, SC)来源于桑白皮,在多种癌症中发挥着抗肿瘤功效。本研究利用显微镜拍摄、transwell实验和免疫荧光实验验证了SC对胶质母细胞瘤的迁移侵袭能力的影响;基因富集、实时荧光定量PCR (real-time qPCR)以及泛素化实验用于阐明SC抑制胶质母细胞瘤迁移侵袭能力的分子机制。显微镜拍摄结果显示,对胶质母细胞瘤进行加药处理后细胞形态明显回缩,细胞迁移侵袭能力被削弱;Transwell实验和免疫荧光实验也验证了SC能抑制胶质母细胞瘤迁移侵袭能力的猜测;基因富集实验结果表明SC可能调控迁移侵袭相关基因的表达,并且影响Wnt/β-catenin信号通路的活性;Western blotting揭示了SC可调控β-catenin的泛素化水平,并且抑制β-catenin及其下游蛋白的表达;Real-time qPCR实验结果在转录水平上佐证Western blotting的结果。SC通过调控β-catenin的泛素化水平抑制胶质母细胞瘤的迁移侵袭能力,为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的思路。     

白藜芦醇对胶质母细胞瘤作用以及与STAT3信号通路的关系研究

白藜芦醇是国际上公认的癌症化学预防剂,具有抑制大量癌细胞增殖并诱导细胞走向凋亡的特点。该化合物具有脂溶性,能够通过血脑屏障达到药物的有效利用度,从而发挥其生物作用,提示白藜芦醇可成为治疗颅内恶性肿瘤的理想药物。原发性脑肿瘤是严重威胁人类健康的常见神经系统肿瘤,其中以好发于成人期的胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiform,GBM)威胁最大。该肿瘤具有高侵袭性及扩散性等特点,临床上尚无有效治疗手段。因此,寻求毒副作用低的抗GBM新药并深入分析其作用靶点,具有重要的临床转化意义。近阶段研究发现,JAK-STAT3信号通路在GBM的发生和发展中发挥重要的促进作用,其特异性的STAT3负向调控因子也参与了GBM异常增殖。本文结合国内外最新研究进展,综述了GBM中STAT3信号通路及其负反馈因子的生物学作用,以及STAT3作为白藜芦醇的重要作用靶点,为今后胶质母细胞瘤临床个体化治疗探索新思路,新途径。     

《细胞》:一种化合物可引发癌细胞"自爆"

<正>瑞典卡罗林斯卡医学院的科学家发现一种化合物能使最具威胁的脑肿瘤--胶质母细胞瘤的细胞发生"自爆",并通过小鼠实验进行了证实。该发现被认为开启了一种全新的癌症治疗机制,为其他类型癌症的治疗提供了思路。相关研究成果发表在《细胞》杂志上。胶质母细胞瘤是一种脑部恶性肿瘤,因其生长速度快,病程一般较短。患者平均生存期只有15个月,目前以手术、放疗和化疗为主,但疗效并不理想,因此,急需找到更好的治疗方法。据物理学家组织网3月21日报道,为达到这一目的,卡罗林斯卡医学院的研究人员将胶质母细胞瘤细胞暴露在200多种分子中进行测试。     

静息肿瘤细胞导致胶质母细胞瘤化疗后复发

胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是一种最常见的原发性恶性脑肿瘤,其预后极差,复发率高,美国国家癌症研究所的数据显示患者存活率中位数为15个月。得克萨斯大学研究人员最近在《Nature》上发表研究论文,他们发现了一种特殊类型的脑肿瘤细胞,并认为该细胞可能是胶质母细胞瘤复发的主要原因与治疗的主要靶点。     

静息肿瘤细胞导致胶质母细胞瘤化疗后复发北大核心CSCD

胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）是一种最常见的原发性恶性脑肿瘤,其预后极差,复发率高,美国国家癌症研究所的数据显示患者存活率中位数为15个月。得克萨斯大学研究人员最近在《Nature》上发表研究论文,他们发现了一种特殊类型的脑肿瘤细胞,并认为该细胞可能是胶质母细胞瘤复发的主要原因与治疗的主要靶点。     

抗肿瘤重组麻疹病毒疫苗研制现状

肿瘤是人类死亡的首位病因,研制疫苗防治肿瘤是当前研究的热点领域之一。麻疹病毒的减毒株是一种新型疫苗载体,它可以表达多种肿瘤蛋白,这些肿瘤包括多形性胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、肾细胞癌、肝胚细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌等。     

脑胶质瘤动物模型的研究及应用进展

脑胶质瘤约占中枢神经肿瘤的一半,临床治疗效果差。尤其是胶质母细胞瘤,其恶性程度极高,预后性差,是威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一,因此,选择一种有效的动物模型是研究脑胶质瘤发病机制及其治疗方法的关键。随着分子生物学、遗传学的发展,尤其是转基因小鼠,以及其他越来越多模式生物的出现,目前已建立了多种脑胶质瘤动物模型。该文将对目前所建立的各种脑胶质瘤动物模型予以综述。     

抗GPNMB单克隆抗体的制备及双抗体夹心ELISA方法的建立

目的:制备抗GPNMB单克隆抗体,建立双抗体夹心ELISA检测GPNMB在胶质母细胞瘤中的表达情况.方法:以新鲜胶质母细胞瘤组织为材料,提取总RNA,通过RT-PCR扩增得到GPNMB cDNA序列,经NcoⅠ和XhoⅠ双酶切后,克隆入PET-28a(+)进行原核表达,经蛋白纯化得GPNMB-6× His融合蛋白;以该融合蛋白免疫BALB/c小鼠,淋巴细胞杂交瘤法制备单克隆抗体;采用Western-blot、双抗体夹心ELISA以制备所得的抗GPNMB抗体检测胶质母细胞瘤细胞系U251、U373、SHG44和星形胶质细胞系SVG12中GPNMB的表达.结果:成功构建了GPNMB原核表达载体,获得了GPNMB-6×His重组蛋白;制备得到了G203、F105和M306共3株抗GPNMB的单克隆抗体,腹水ELISA效价分别为1∶8000、1∶8000、1∶5000,抗体亚类分别为IgG2、IgG1和IgG1,进一步实验证实单克隆抗体G203和M306可用于双抗体夹心ELISA检测不同胶质细胞瘤细胞系中GPNMB的表达.结论:成功制备出抗GPNMB单克隆抗体,效价及特异性良好,并证实GPNMB在胶质母细胞瘤细胞系中高表达,为进一步研究GPNMB在胶质母细胞瘤中的作用奠定了基础.     

MGMT 甲基化影响替莫唑胺对胶质母细胞瘤疗效的研究

目的:探讨MGMT甲基化如何影响替莫唑胺对胶质母细胞瘤的治疗效果。方法:选取41个胶质母细胞瘤患者(根据相同替莫唑胺化疗方案治疗下临床结局的不同分为两组)的肿瘤组织,采用甲基化特异性聚合酶链反应分析胶质瘤组织中MGMT基因启动子区过甲基化状态,同时采用免疫组织化学法分析胶质瘤组织中MGMT蛋白表达情况。结果:临床结局不佳组中,以MGMT蛋白表达阳性的肿瘤为主(72.2%),而在结局相对良好组中,MGMT蛋白表达的阳性率仅为39.1%;在MGMT蛋白表达阳性的22例胶质母细胞瘤组织中,7例MGMT启动子甲基化,阳性率为31.8%,在MGMGT蛋白表达阴性的19例中,14例MGMT启动子甲基化,阳性率为73.7%(P<0.05)。结论:MGMT基因启动子区的甲基化状态与MGMT蛋白的表达相关。MGMT基因启动子过甲基化,MGMT蛋白表达较低;MGMT基因启动子去甲基化,MGMT蛋白表达较高。MGMT启动子过甲基化通过抑制MGMT基因的表达而增加替莫唑胺的疗效。     

沉默NHE1抑制胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭能力

钠氢交换蛋白1(sodium hydrogen exchange protein,NHE1)是调控细胞内酸碱平衡的膜蛋白。本研究旨在探究NHE1蛋白的表达对胶质母细胞瘤细胞迁移和侵袭影响。首先采用Matrigel-transwell侵袭实验比较胶质母细胞瘤U87和U251的侵袭能力,并分别分选出两细胞株强、弱亚群;采用反转录-实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-q PCR)检测U87和U251细胞以及两细胞株强、弱亚群中NHE1 m RNA水平;然后采用靶向NHE1 m RNA的si RNA(si-NHE1)和si RNA阴性对照(si-NC)分别转染U87细胞,RT-q PCR法和蛋白质免疫印迹实验检测两组中NHE1 m RNA和蛋白水平;Transwell实验检测两组细胞的迁移和侵袭能力。结果显示U87细胞的侵袭能力强于U251细胞,NHE1 m RNA在U87细胞表达量是U251细胞中的50.08倍,NHE1 m RNA在两种细胞株的强侵袭性亚群中的表达量分别是弱侵袭性亚群的19.8倍和62.3倍,差异均具有统计学意义(p0.05)。转染si-NHE1可有效降低U87细胞内NHE1的m RNA和蛋白水平。迁移实验中si-NHE1组和si-NC组细胞穿过8μm微孔滤膜数目分别是(188.33±16.04)和(138.00±9.54);侵袭实验中两组细胞穿过数目分别是(207.33±16.56)和(119.67±9.61),两实验数据差异均具有统计学意义(p0.05)。以上研究表明,NHE1在胶质母细胞瘤中的表达呈异质性,其表达水平与胶质母细胞瘤细胞的侵袭能力能正相关。沉默NHE1可显著抑制胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭能力。本研究为解析胶质母细胞瘤的侵袭性生长的特性和临床治疗胶质母细胞瘤提供了新的思路。     

微小染色体维持蛋白与肿瘤

微小染色体维持(minichromosome maintenance,MCM)蛋白质家族是DNA复制前复合物的重要组成部分,在DNA复制启动过程和DNA损伤修复中发挥着重要作用.MCM蛋白质家族成员在转录调节、染色质重塑和检查点应答中也扮演着重要角色.最近研究发现,MCM异常可导致恶性肿瘤的发生发展,在不同肿瘤(前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤等)中呈现异常表达并与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移能力密切相关,MCM蛋白有望作为临床上诊断相关恶性肿瘤及提示其预后的生物学标志物.更为重要的是,MCM蛋白质复合物晶体结构逐步得到解析,这不仅有利于阐明其生理和病理作用与调控机制,亦有助于发现靶向MCM的特异性小分子抑制剂,为新型抗肿瘤药物的研发提供新思路.     

细菌驱动的免疫调控与肿瘤精准治疗

精准的靶向性和高的治疗效率是癌症个性化治疗的主要要求。细菌的一个优势在于它们能够靶向肿瘤并优先定植在肿瘤的核心区域。由于细菌具有丰富的病原体相关分子模式,即使在肿瘤免疫抑制微环境中也能有效激活免疫细胞,因此能够增强对肿瘤细胞的特异性免疫识别和消除。更吸引人的是,随着生物工程技术和纳米技术的飞速发展,工程改造细菌可以实现定向遗传重编程、选择性功能重组和精确时空控制,催生了许多创造性的肿瘤精准治疗策略。本文综述了近年来基于细菌驱动在肿瘤免疫调控和精准治疗中的应用及其优点,以期为新型智能给药系统的设计提供参考;还讨论了利用细菌治疗肿瘤目前面临的挑战和未来的前景。