Leydig细胞增殖分化调控的研究进展

Leydig细胞是一类位于哺乳动物睾丸曲细精管间的间质细胞,它在睾丸发育、精子发生、雄性表型及生精管道的发育中行使重要的功能。Leydig细胞可分为胎儿型(fetal Leydig cells,FLC)及成年型(adult Leydig cells,ALC)。ALC根据其增殖与分化特点可分为三种类型,即祖Leydig细胞(progenitorLeydigcell,PLC)、未成熟Leydig细胞(imma-ture Leydig cell,ILC)及成熟Leydig细胞(mature Leydig cell,MLC)。Leydig细胞的增殖与分化受多种因子的调控,黄体生成素(luteinizing hormone,LH)在Leydig细胞增殖、分化及功能调节中发挥重要作用;卵泡刺激素(follicile stimulating hormone,FSH)通过作用于Sertoli细胞产生的旁分泌因子可阶段性的调节Leydig细胞的功能;雌激素可以通过Ⅳ型胶原介导的信号通路调节Leydig细胞增殖;另外,睾丸内产生的多种生长因子在调节Leydig细胞发育及功能中具有重要的作用。Leydig细胞本身增殖、分化相关基因的时空表达对分化起着决定性的作用。本文综述了相关领域的研究进展。     

卵泡刺激素和睾酮在支持细胞中的信号通路

卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,FSH）和睾酮（testosterone）是正常的生精作用所不可缺少的的两种激素。在睾丸中,睾酮和FSH都分别作用于支持细胞（sertoli cells）,激活多种信号通路并合成生精细胞发育所需要的多种生长因子。近年来,有关这两种激素在支持细胞中所激活的信号通路的研究取得了较大的进展。     

调控睾丸支持细胞增殖和分化的信号通路研究进展

支持细胞是睾丸内的一类重要细胞,能为生精过程提供转运蛋白、调节蛋白、生长因子等数十种细胞因子,参与生精细胞成熟分化的调控,对睾丸内各级生殖细胞的迁移、增殖和分化具有重要的支持作用。研究表明,在Wnt/β-catenin信号通路中,关键蛋白β-catenin的适度激活能促进睾丸支持细胞的增殖、分化;在mTOR信号通路中,mTOR基因的缺失导致睾丸支持细胞的数量减少;在TGF-β信号通路中,不同浓度的TGF-β细胞因子影响睾丸支持细胞的增殖、分化。由此可见,Wnt/β-catenin信号通路、mTOR信号通路和TGF-β信号通路在睾丸支持细胞的增殖和分化中均具有重要的调控作用。对这三条信号通路调节支持细胞增殖分化的机制以及它们之间的相互作用作一综述,旨在为深入研究调控睾丸支持细胞增殖的信号机制提供理论依据,从而进一步为雄性生育的调控及生殖方面的疾病治疗提供新思路和新方法。     

MicroRNA参与调控睾丸支持细胞的增殖与粘附功能

精子发生过程需要生精细胞及睾丸体细胞的共同参与,这两种细胞也决定着睾丸的发育及雄性生育力。支持细胞是生精小管中唯一的体细胞,在正常精子发生过程中发挥重要的作用。支持细胞增殖与粘附功能的异常将导致精子发生异常,进而引发雄性不育。近年来研究发现,microRNA (miRNA)可调控支持细胞的增殖与粘附功能,其表达水平在激素、内分泌干扰素和营养状况等多种因素作用下发生特异性变化。本文总结了与睾丸支持细胞增殖与粘附功能相关的miRNA及其作用机制,以期发现并鉴定更多与支持细胞相关的miRNA,进而为探索与支持细胞相关不育症的病因提供理论依据。     

FGF信号通路在内耳发育调控和毛细胞再生中的作用

内耳是感受听觉和平衡觉的复杂器官。在内耳发育过程中,成纤维生长因子(fibroblast growth factor, FGF)信号通路参与了听基板的诱导、螺旋神经节(statoacoustic ganglion, SAG)的发育以及Corti器感觉上皮的分化。FGF信号开启了内耳早期发育的基因调控网络,诱导前基板区域以及听基板的形成。正常表达的FGF信号分子可促进听囊腹侧成神经细胞的特化,但成熟SAG神经元释放的过量FGF5可抑制此过程,形成负反馈环路使SAG在稳定状态下发育。FGF20在Notch信号通路的调控下参与了前感觉上皮区域向毛细胞和支持细胞的分化过程,而内毛细胞分泌的FGF8可调控局部支持细胞分化为柱细胞。人类FGF信号通路异常可导致多种耳聋相关遗传病。此外,FGF信号通路在低等脊椎动物毛细胞自发再生以及干细胞向内耳毛细胞诱导过程中都起到了关键作用。本文综述了FGF信号通路在内耳发育调控以及毛细胞再生中的作用及其相关研究进展,以期为毛细胞再生中FGF信号通路调控机制的阐明奠定理论基础。     

miRNA-138-5p靶向调控胱天蛋白酶3减缓吸烟所致睾丸支持细胞TM4细胞凋亡

近年来研究表明，长期大量吸烟可致睾丸出现不可逆性损伤进而出现精子发生受阻，凋亡信号通路在其中发挥着关键作用，其分子调控机制仍有待深入研究。本研究旨在探讨miRNA-138-5p在香烟烟雾所致小鼠睾丸支持细胞TM4细胞(正常小鼠睾丸Sertoli细胞)损伤中的靶向调控机制。MTT法、乳酸脱氢酶法和TUNEL法结果显示，CSE干预后的TM4细胞存活率显著降低(P<0.05),细胞毒性显著增加(P<0.05),细胞凋亡率显著增加(P<0.05);RT-PCR和Western印迹结果证明，10%CSE干预TM4细胞后，凋亡前体基因p53、促凋亡基因Bak和胱天蛋白酶3(caspase-3)的mRNA和蛋白质表达水平显著上调(P<0.05);在TM4细胞中转染miRNA-138-5p过表达质粒后同样进行CSE干预，结果显示，支持细胞存活率较转染前显著升高(P<0.05),凋亡阳性细胞数较转染前显著降低(P<0.05),凋亡前体p53基因、促凋亡基因Bak和Caspase-3的mRNA和蛋白质表达较转染前显著下调(P<0.05);沉默miRNA-138-5...     

Wnt信号通路调控造血干细胞自我更新的研究进展

造血干细胞是一类具有自我更新能力和分化成所有种类血细胞能力的多潜能干细胞,该类群细胞来源于中胚层细胞,最终定植于骨髓中。造血干细胞的增殖分化由多个信号通路精细调控,其中,Wnt信号通路在调控其自我更新的过程中具有重要作用。该文综述了多年来关于Wnt信号通路在脊椎动物(小鼠)造血干细胞自我更新中的研究,有助于了解Wnt信号通路的作用机制,也有望为改善体外增殖造血干细胞的效果提供理论支持。     

棕色田鼠睾丸和附睾胚后发育中的睾酮表达

应用免疫组织化学方法研究了产后1、10、25、45、60日龄(成体)5个发育阶段的棕色田鼠(Lasiopodomys mandarinus)睾丸和附睾组织内睾酮的免疫阳性反应.1日龄和10日龄,棕色田鼠睾丸生精小管内的前精原细胞胞质中有睾酮阳性表达.25日龄,有许多精子细胞产生,睾酮主要集中于精子细胞胞质表达.45日龄,精母细胞和精子中也有睾酮表达.成体精原细胞、精母细胞、精子细胞和精子中均有睾酮表达.1日龄至成体睾丸间质细胞和肌样细胞均有睾酮表达,25日龄时表达最强(P0.05).1日龄至成体附睾上皮细胞和连接组织有睾酮表达,成体附睾管内的大量精子有睾酮表达.这些结果说明,棕色田鼠从出生到性成熟过程中,在精子发生的各阶段,睾酮对生精细胞的分化增殖有直接的调控作用,这种调控作用随发育阶段不同具有可变性,同时,附睾的功能和精子的成熟也受到睾酮的调节.     

cAMP信号与动物细胞线粒体功能

线粒体是真核生物细胞内重要的细胞器,主要功能是通过氧化磷酸化作用为细胞生命活动提供能量,并与细胞的生长、发育及衰老等重要生物过程密切相关。许多研究表明,线粒体蛋白质的磷酸化在调控氧化代谢方面发挥了重要作用,而且环腺苷一磷酸(cyclic adenosine monophosphate,c AMP)依赖的蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)信号通路参与了该过程的调控,但c AMP/PKA信号通路在调控线粒体代谢方面的作用一直存在争议。因此,该文综述了线粒体内c AMP的来源、线粒体c AMP信号系统及对c AMP对线粒体功能的调控,旨在为全面了解c AMP/PKA信号通路在调控线粒体功能方面的作用提供具体参考。     

microRNA调控细胞凋亡的研究进展

microRNA(miRNA)是一类非编码小RNA,通过基因转录后调控来调节细胞的各生理过程。其中,细胞凋亡作为细胞自主有序的死亡过程,在维持内环境稳态中起重要作用。同时,miRNA作为细胞凋亡信号通路的关键调节因子,已成为生命科学研究的热点之一。本文综述了miRNA对细胞凋亡相关通路(线粒体通路,死亡受体通路和内质网通路)调控的研究进展,总结了不同组织及细胞中miRNA对凋亡通路的调节作用,为癌症等疾病治疗提供理论指导和新的思路。     

Hippo信号通路调控天然免疫的研究进展

Hippo信号通路在细胞的增殖、分化以及凋亡等方面扮演着重要的角色.同时Hippo信号通路又是响应多种环境条件的效应器,如葡萄糖饥饿、细胞密度、病原体感染以及热激等.近年来的研究发现, Hippo信号通路在天然免疫中具有重要的作用.更为重要的是, Hippo信号通路在调控天然免疫过程中,存在核心蛋白相互不依赖的特征, YAP(yes-associated protein)对天然免疫的调节往往独立于上游激酶的调控.同时,在不同的组织和物种中YAP的抵抗病原体的作用也存在差异.本文从Hippo信号通路的演化、调控关系以及Hippo信号通路在抗病毒和抗细菌中的作用,阐述了Hippo信号通路与天然免疫的关系.     

昆虫Notch信号通路研究进展

Notch信号通路由Notch受体、Notch配体(DSL蛋白)、CSL［C promoter binding factor-1 (CBF1), Suppressor of hairless (Su(H)), Lag-1］转录因子、其他效应子和Notch调节分子构成,在动物组织的发育和器官的细胞命运决定中起着基础性的作用。从1917年在果蝇Drosophilia中被发现以来,基于昆虫Notch信号通路的研究一直十分活跃,证实了其在昆虫中主要行使胚胎及器官的发育调控、细胞增殖及细胞周期调控等作用。Notch基因位点的突变能够导致果蝇在胚胎期死亡,且翅发生缺失;Notch胞内域(intracellular domain of Notch, NICD)的表达会影响果蝇、蟑螂等昆虫卵巢卵泡细胞的发育;Delta可以介导昆虫体节形成以及神经系统正常发育;Su(H)以转录因子的形式发挥功能,主要影响昆虫细胞的细胞周期进程;Fringe在果蝇、家蚕Bombyx mori等昆虫的翅发育过程中起关键作用。此外Notch信号通路与Hippo信号通路、Wnt信号通路和EGFR信号通路等存在相互作用,表明其不作为一个单线形式而是复杂的网络结构参与昆虫的生命进程。近年来对Notch信号通路的研究已经从昆虫扩展到人类重大疾病、肿瘤医学和分子治疗中。鉴于Notch信号通路的高度保守性,昆虫Notch信号通路的研究成果不仅对昆虫发育机制的解析起着关键作用,还可为其他动物的研究乃至人类疾病的研究提供重要的参考和新思路。     

Raf激酶抑制蛋白(RKIP)的生物学功能研究

Raf激酶抑制蛋白（Raf kinase inhibitor protein,RKIP）属于磷脂酰乙醇胺结合蛋白（phosphatidylethanolamine-binding protein,PEBP）家族,广泛存在于各种生物中,参与了对细胞内多种信号转导通路的调节作用。RKIP可以与Raf-1结合,从而抑制MAPK信号转导通路,并参与了对G蛋白偶联受体信号通路和NF-κB信号通路的调控。RKIP在膜的生物合成、精子发生、神经发育和细胞凋亡等生理过程中发挥重要作用,并参与了老年痴呆症及糖尿病等的病理过程。此外,近年来的研究表明RKIP是一个新的转移抑制因子,可以抑制前列腺癌、人乳腺癌和黑色素瘤细胞的转移,并已成为一个新的前列腺癌诊断标志物。     

哺乳动物睾丸细胞间连接的动态调控

精子的发生过程是一个受多种因素(包括由细胞间连接的动态变化所形成的微环境等)精确调控的过程。细胞因子及睾酮以自分泌、旁分泌的形式对该微环境中的细胞连接水平如:生殖细胞穿越血睾屏障(the blood-testis barrier,BTB)的开闭机制等进行调控,从而对精子的发生起到重要调节作用。本文讨论了各种因素对细胞间连接的自分泌、旁分泌调控方式的影响,并简要介绍了近腔细胞外质特化(apical ectoplasmic specialization,近腔ES)-BTB-半桥粒/基底膜功能调控轴模型在生精细胞穿越BTB及精子释放等生精过程中的作用,为人们进一步认识精子发生过程中细胞间联系的功能及其调控提供了新的视角。     

SOCS3通过JNK和STAT3信号通路调控AKT

蛋白激酶B(AKT),在细胞存活、代谢、迁移和侵袭等信号通路中起着重要的调控作用。细胞信号转导抑制因子3(SOCS3)主要参与酪氨酸蛋白激酶(JAK)/信号传导子和转录激活子3(STAT3)传导途径的负反馈调节,可能参与AKT的磷酸化,进而调控肿瘤的发生。根据SOCS3蛋白的生物学特性和AKT信号通路的激活途径,综述了SOCS3在AKT信号通路中的调控作用,以期针对SOCS3靶向AKT信号通路进行抗肿瘤研究,为肿瘤的治疗提供一种新的思路。     

Notch和Wnt信号通路在血管形成中的协同调控作用

Notch和Wnt信号通路能够调控细胞的分化、增殖、迁移和粘附等多种行为,在胚胎发育、干细胞分化及肿瘤生长等方面发挥多样性的调控作用.血管形成过程中的典型事件包括尖端细胞(tipcell)和柄细胞(stalkcell)分化、柄细胞增殖、内皮细胞迁移和粘附、血管重塑以及动静脉分化等.本文对Notch和Wnt信号通路在血管形成不同阶段的功能作一综述,以期描述Notch和Wnt是怎样在分子水平上协同作用进而调控血管的形成.从两条信号通路的分子水平及复杂信号网络中众多成员协调作用的角度了解血管形成的机制,对于调整肿瘤等涉及血管形成的相关疾病的治疗策略具有一定意义.     

c-fos在卵泡刺激素生成中的作用及信号转导通路

c-fos作为一种即刻早期基因,在介导脉冲性促性腺激素释放素(GnRH)刺激下垂体中卵泡刺激素(FSH)的合成与释放中发挥重要作用。本文就c-fos在介导不同频率GnRH脉冲刺激下cAMP信号通路、MAPK信号通路、Ca~(2+)/钙调蛋白依赖性蛋白激酶信号通路和活化T细胞核因子(NFAT)信号通路的信号转导后FSHβ转录中的作用进行综述,以便更深入地理解不同频率的GnRH脉冲性刺激下FSH生成的生理机制,这将有助于研发免疫治疗的分子靶位,最终有效的治疗由于c-fos或相关信号转导通路分子的缺乏或突变所致的不孕/不育。     

高原鼢鼠精子发生的形态学特征和关键调控因子探究

季节性繁殖是动物在长期进化中为适应环境变化而形成的生活史特征,受光周期和下丘脑-垂体-性腺轴的严密调控。高原鼢鼠（Eospalax baileyi）是青藏高原特有的地下啮齿类动物,其繁殖活动表现出明显的季节性。然而,地下啮齿类动物精子发生的形态特征和关键调控因子尚不明确。本研究以成年高原鼢鼠为研究对象,发现繁殖期成年雄性睾丸曲精小管内有各级生殖细胞,附睾内有长形精子,生精上皮可分为10个期;而非繁殖期睾丸重量显著下降,曲精小管内仅见精原细胞和支持细胞。激素水平检测结果显示,与非繁殖期相比,繁殖期褪黑素水平显著降低（P < 0.05）,促性腺激素释放激素、促黄体生成素和睾酮水平显著升高（P < 0.05）,而卵泡刺激素水平无显著差异。进一步研究发现,精原细胞分化的关键诱导因子维甲酸水平和其调控基因表达均呈季节性变化,且外源维甲酸注射能够诱导非繁殖期高原鼢鼠重启精子发生。综上,高原鼢鼠虽为地下动物,但其精子发生与下丘脑-垂体-性腺轴激素水平明显相关,且受睾酮和维甲酸信号的调控。本研究首次揭示了高原鼢鼠精子发生的形态学特征和关键调控因子,为理解季节性繁殖动物尤其是地下啮齿类动物生殖生理的调控机制提供了重要参考。     

Notch信号通路与生殖干细胞研究进展

Notch信号通路是一个在进化中高度保守的信号通道,具有调控细胞增殖、分化及凋亡的作用。近年来,随着研究的不断深入,发现Notch信号通路与生殖干细胞的增殖分化及干细胞微环境的作用机理密切关联,Notch信号通路在生殖系统发育及疾病治疗中的作用机制逐渐引起人们的广泛关注。该文综合论述了Notch信号通路的生理特性及功能,重点阐述Notch信号通路在精原干细胞、卵巢生殖干细胞及生殖干细胞微环境系统中的调控机制。