异源物代谢核受体PXR和CAR在血管疾病中的作用

孕烷X受体(pregnant X receptor,PXR)和组成型雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)是核受体(nuclear receptors,NRs)超家族的重要成员,主要分布在肝脏和小肠等组织,经配体激活后可调控药物代谢酶及转运体的表达和活性,调节毒性物质的清除、解毒及代谢,保护机体免受外源性化学物质和内源性毒性脂质损伤。因此,PXR和CAR也被称为异源物代谢核受体(xenobiotic nuclear receptors)。近年发现,PXR和CAR也参与糖、脂代谢和炎症等信号通路的调控,同时,在血管内皮细胞也有表达,从而可能与动脉粥样硬化、高血压等血管疾病的发生密切相关。本文简要综述PXR和CAR的结构、组织分布、配体、激活及其在血管疾病中的作用。     

孕烷X受体的研究进展

孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)属于核受体超家族(NRs)中的NR1I亚家族,主要在肝脏、小肠、胃、肾脏等组织中高表达。自该受体发现以来已相继克隆出小鼠、大鼠、猴及人等哺乳动物的PXR。PXR作为内源及外源物激活受体在机体的防御机制中发挥重要的生物调节作用和"解毒"功能。此外,大量研究还表明PXR通过调节下游靶基因的表达而广泛参与机体的物质及能量代谢,并在某些疾病的发生发展中发挥重要作用。本文就PXR的新近研究进展做一综述。     

孕烷X受体研究进展

孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)是核受体超家族成员之一,以同名内源性配体孕烷命名,主要表达在肝脏、小肠、胃、肾脏等组织,在机体异源性/内源性物质的代谢及排泄过程中起重要的调节作用。近年的研究表明,PXR还可以通过调节其下游靶基因的表达,直接参与机体脂质、胆固醇和糖代谢,维持机体内环境的稳态。本文将就PXR的研究进展做一综述。     

孕烷X受体和组成型雄甾烷受体在代谢相关疾病中的调控作用

孕烷X受体(PXR)和组成型雄甾烷受体(CAR)是核受体超家族的两个重要成员,已作为"外源性物质传感器"能够转录调控Ⅰ相与Ⅱ相药物/外源性物质代谢酶被大家所熟知。除了药物代谢方面的功能,越来越多的证据表明PXR和CAR的内生性功能能够在生理和病理条件下调控能量代谢。已经有报道指出激活PXR能够加剧饮食或基因导致的肥胖引起的胰岛素抵抗;与PXR不同,CAR的激活能改善胰岛素抵抗。PXR的激活会增加脂质生成同时也能降低脂肪酸氧化,而这一改变会导致脂肪肝和高甘油三酯血症的形成;激活CAR能减少肝脏的糖异生和脂质生成。本篇主要介绍PXR和CAR在代谢相关疾病中的作用。     

孕烷X受体的翻译后修饰及其功能调控作用研究进展

孕烷X 受体（PXR）是一类配体依赖性的核受体亚家族,可感受外源物质,被多种药物激活。PXR 可转录调控多种与药物代谢 相关的药物代谢酶和药物转运体的表达,参与药物代谢调控。PXR 转录活性的变化可改变药物在体内的代谢过程,继而诱发潜在药物不 良反应,与药物药代动力学研究和临床药物治疗密切相关,并有潜力成为防治药物介导的肝损伤和逆转化疗药物耐药的新型药物靶标。 综述了目前已发现的PXR 翻译后修饰及其对PXR 功能调控机制的研究进展。     

药物诱导的孕烷X受体对基因表达的调控

孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)是一种重要的孤儿核受体,可以调节很多基因的转录表达,例如:CYP3A4、CYP2B6、UGT1A1、ABCB1和MRP2等。它通过与配体结合的方式活化,进行相关基因转录的调控。PXR的配体包括大量的外源和内源化合物。     

FXR与糖尿病相关性研究进展

国际糖尿病联盟(IDF)最新数据表明目前中国糖尿病患者在剧增。糖尿病是以胰岛素分泌相对或和绝对不足导致的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR,NR1H4)是能被胆汁酸激活的转录因子,FXR能对胆汁酸的代谢进行调节,胆汁酸代谢与糖尿病相关,胆汁酸代谢在β细胞的功能是通过FXR介导的,本文回顾国内外有关法尼醇X受体通过抑制肝糖原异生、增加肝糖原储存、影响胰岛素信号、增加胰岛素的分泌和增强胰岛素的敏感性等机制发挥调节血糖平衡作用的研究,意在探索FXR与糖尿病的相关性,为糖尿病的发病机制提供新的理论依据。     

胆汁酸受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)作为一种慢性肝病,在全球的发病率逐年递增。胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱,以及随后的炎症反应和纤维化的激活,在其发生发展过程中发挥重要作用。但是对其认识仍很欠缺,且临床尚缺乏有效的药物。科研人员正极力探索NAFLD的相关病因及治疗的新的突破口。胆汁酸是在肝中合成的众多代谢产物之一。除帮助脂肪消化吸收外,胆汁酸还作为信号分子激活胆汁酸受体,一种重要的转录调节因子而发挥效应,对维持机体正常生理代谢至关重要。越来越多的证据表明,胆汁酸受体的功能与NAFLD的发生发展关系密切,研究其相关的作用与功能可为治疗NAFLD提供新见解和药物治疗靶点。本文就胆汁酸受体包括核受体,诸如法尼醇X受体 (farnesoid X receptor, FXR)、孕烷X受体 (pregnane X receptor ,PXR)等,和细胞表面受体,诸如跨膜G蛋白偶联胆汁酸受体5(transmembrane G protein-coupled receptor 5, TGR5)、鞘氨醇-1-磷酸受体2(phingosine-1-phosphate receptor 2, S1PR2)和毒蕈碱胆碱受体3 (M3 muscarinic receptor, M3R)通过调节胆汁酸稳态、脂质和糖代谢、能量代谢、肝的炎症和纤维化等参与NAFLD发病机制的研究进展进行总结,并进一步阐述了胆汁酸受体激动剂对NAFLD的治疗现状,以期更全面地了解NAFLD的发病机制以及为治疗找到更有效的途径。     

异源物代谢核受体PXR与肿瘤多药耐药相关性的研究进展

肿瘤的多药耐药性是临床化疗中迫切需要解决的问题.孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)为配体活化的转录因子,其下游靶基因均为主司异源性药物/毒物生物转化功能的I相、II相代谢酶及III相转运蛋白,可对药物代谢动力学过程产生重要的影响,故有可能成为逆转肿瘤多药耐药的新的药物作用靶点.本文总结了PXR在肿瘤多药耐药中的作用及机制、新型PXR配体类药物研发等方面的研究进展.     

视黄酸相关孤儿核受体RORα在脂质代谢调控中的作用

核受体是一类配体依赖的转录因子超家族。视黄酸相关孤儿核受体(retinoid-related orphan nuclear receptors,RORs)由于在基因序列上与视黄酸受体(retinoic acid receptor,RAR)和类维甲酸X受体(retinoid X receptor,RXR)相似而得名。近年来研究陆续发现,核受体RORα不仅在一些代谢组织中表达,而且在脂质代谢,以及动脉粥样硬化的发生发展中扮演关键角色。因此,深入了解RORα与脂质代谢的关系,将为肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化等疾病提供新的治疗靶点。     

LRH-1在肿瘤及干细胞中的功能研究进展

核受体(nuclear receptors,NRs)是转录因子家族中最大的成员,多以配体依赖的方式特异性调节其靶基因的表达,参与机体代谢、发育和生殖功能的调控。LRH-1(liver receptor homolog-1),也称为NR5A2(nuclear receptor subfamily 5,group A,member 2),是核受体家族的成员,作为转录共激活子调控相关基因的表达。LRH-1调控多种重要的生理功能,包括调节脂肪酸和胆固醇的代谢,另外在胚胎发育和分化中也起了重要作用。LRH-1在促进多种癌症的发生过程中扮演重要的角色,如结肠癌、胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌。随着对LRH-1研究的深入,其在疾病和胚胎干细胞中的功能作用已备受关注,这也使得LRH-1成为了许多疾病的潜在治疗靶点。     

核受体FXR调控SHP的机制及FXR-SHP轴在肝脏中作用的研究进展

法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)属于代谢性核受体,是需配体激活的转录因子,在肝脏胆汁酸、脂质代谢过程,肝脏炎症和肿瘤的发展过程中起着重要的调节作用。小异二聚体伴侣受体(Small Heterodimer Partner,SHP)是核受体超家族中的一个特殊成员,在特异的组织中作为转录调节的共抑制因子,抑制其他多种转录因子的活性,在众多代谢通路中起到了负性调节作用。近年来研究发现,核受体FXR通过对SHP的调控来实现其在肝脏的多种功能。本文着重对FXR调节SHP的机制及FXR-SHP轴在肝脏中作用进行综述。     

中草药对PXR的调节作用

孕烷 X 受体(Pregnane X Receptor,PXR)是转录调控因子,参与大量的外源性和内源性化学物质的生物转化,这些物质都能激活 PXR 如胆汁酸、胆红素、某些维生素等.PXR 还参与各种生理/病理过程,如脂代谢、糖代谢和炎症.PXR 的配体结构多种多样,越来越多的患者在接受西药治疗的同时服用中药作为替代补充治疗的手段.中药的合用增加了临床上中西药发生相互作用和不良反应的风险,导致病患对化疗药物疗效不佳或产生毒性反应.本文主要关注中药对 PXR 的调节作用.     

肝X受体——肝纤维化治疗新的分子靶点

肝X受体(liver X receptor, LXR)具有典型的核受体结构,包含LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)两种同源亚型。作为一种多功能的转录因子,LXRα可诱导参与胆固醇逆转运、肝糖原代谢以及脂肪酸合成的基因表达,且能抑制一系列炎症反应。LXR特别是LXRα不仅在肝纤维化进程中异常低表达,而且在病毒性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪肝等形成的肝纤维化疾病中均发挥了一定的作用,提示LXRα与肝纤维化有密切关系。因此,本文就LXR在肝纤维化中发挥的调节作用展开综述。     

孤儿核受体Nr6a1的生物学功能与表达调控机制

孤儿核受体亚家族6成员1(nuclear receptor subfamily 6 group member1,Nr6a1)是激活配体转录因子的核受体超家族成员,也称为生殖细胞核因子(germ cell nuclear factor,GCNF)或视黄酸受体相关睾丸相关核受体(retinoic acid receptor-related testis-associated receptor,RTR)。作为转录因子,Nr6a1通过与靶基因启动子区的DR0元件(TCAAGGTCA)结合发挥转录抑制作用。Nr6a1主要高表达于成熟的生殖细胞、分化阶段的胚胎干细胞以及畸胎瘤等生殖细胞肿瘤中,具有一定的时空表达特异性和组织表达特异性。目前已鉴定了一批Nr6a1的上、下游调控分子,包括miR-181a、let7、Oct4、PPARδ等,通过基因间的互作,Nr6a1在细胞分化、发育、代谢等生物学过程中发挥重要调节作用。     

类法尼醇X受体对脂代谢的调控作用

类法尼醇X受体（famesoid X receptor,FXR）属于于配体激活的核转录因子,是核受体超家族中的一员。受配体激活后．FXR在胆汁酸、脂质代谢中具有重要调控作用。随着FXR特异性配体及拮抗剂的发现,其在代谢及相关疾病中的调控作用日趋明显。最近发现,FXR在心血管系统中有表达活性,开辟了FXR调控网络的新领域。     

胆汁酸对代谢性疾病的调控

胆汁酸作为一种信号分子通过激活肝、肠道和外周组织中的胆汁酸受体影响体内葡萄糖和脂质的代谢平衡,对于调节肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病具有非常重要的意义。胆汁酸与相应核受体,如法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)和Takeda G蛋白偶联受体5 (Takeda G protein-coupled receptor 5,TGR5)的相互作用影响了这些代谢性疾病。FXR主要通过影响胆汁酸的合成及转运对非酒精性脂肪肝发挥作用,TGR5则是间接增加褐色脂肪组织中的生热作用,改善肥胖和2型糖尿病。这些调控机制的研究是非常必要的。本文综述了胆汁酸代谢及其对代谢性疾病调控的分子机制的研究进展,以期为科研工作者提供一定的参考。     

胆汁酸的合成调控及其在生理与病理中的功能机制

胆汁酸是一类胆固醇的代谢物,在机体胆固醇与能量代谢平衡和小肠营养物质吸收等方面起着重要作用。肝脏是合成胆汁酸的主要场所。饥饿条件下,胆汁酸从肝脏分泌进入胆管并被储存到胆囊;进食后胆囊收缩,贮存的胆汁酸被排出进入小肠。在小肠中,95%的胆汁酸会被小肠重新吸收,通过肝门静脉返回肝脏,这一过程被称为胆汁酸的肝肠循环。胆汁酸一方面作为乳化剂促进小肠中脂类等物质的吸收及转运,同时也作为重要的信号分子与多种受体结合,包括核受体法呢醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR)、维生素D受体(vitaminD receptor,VDR)、孕烷X受体(pregnaneXreceptor,PXR)以及细胞膜表面受体G蛋白偶联受体(cellmembrane surface receptor-G protein coupled receptor, TGR5)等,在调节体内胆汁酸的代谢平衡、糖脂代谢与能量代谢平衡等方面发挥重要作用。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、白介素1-(interleukin-1, IL-1)及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF-)等协同作用构成了胆汁酸合成的精密调控网络。本文主要综述了胆汁酸的合成调控及其功能方面的最新研究进展,旨在为胆汁酸代谢相关研究提供参考。     

孕烷X受体的研究进展

核受体是一类高度保守的配体依赖性转录因子家族,在哺乳动物发育、繁殖、免疫应答、心血管功能、组织生长、肿瘤形成、外源物清除及糖类和脂质代谢等生理过程中发挥重要作用。机体对外源物质的清除主要是由孕烷X受体等核受雄介导的。孕烷X受体最早是作为外源物感受器而被研究的,可以被大多数亲脂性药物等外源性化合物及一些内源性化合物如胆汁酸等结构差异很大的配体激活,进而与视黄醇类X受体等形成异源二聚体,结合在ER6、XREM等DNA元件上,调控下游靶基因（包括一相代谢酶、二相结合酶及药物转运体等基因）的表达。此外,孕烷X受体在能量代谢和免疫反应中也有重要作用,参与某些代谢疾病的发生发展,且已在动物模型中被证明是Ⅱ型糖尿病、血脂异常、肥胖症和动脉粥样硬化等代谢疾病治疗的有效靶标。我们主要就其发现、结构、组织分布、作用方式、自身表达的调节等方面的最新研究进行综述。     

LXRs在脂质代谢中的作用

LXRs ,为liverX activatedreceptors的简称 ,是核受体超家族的成员 ,包括两种同源亚型LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2 )。LXRs被内源性配体氧化甾醇或人工合成配体激活后 ,先与RXRα(retinoidXreceptorα ,亦称NR2B1)形成异二聚体 ,再与其靶基因的LXR调控元件结合 ,通过转录调节调控胆固醇的代谢、储存、吸收和转运 ,从而维持甾醇和脂肪酸代谢平衡。此外 ,LXRs也参与糖代谢调节 ,活化的LXRs可通过抑制肝脏糖异生而改变II型糖尿病动物的血糖水平。因此 ,LXRs有望成为治疗动脉粥样硬化和II型糖尿病的新靶点