FGF23/α-Klotho信号传导的分子机制

成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)是内分泌型FGFs家族中的重要一员,是一种重要的骨源性调磷激素。FGF23主要通过结合成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFRs)/α-Klotho的复合物来调控肾脏中磷和维生素D的代谢。FGF23信号通路的异常与多种代谢性疾病尤其是慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)有非常密切的关系。FGF23水平的不断上升是导致CKD患者疾病进程加快、诱发并发症甚至最终死亡的主要因素。通过对最近发表的FGF23-FGFR1c-α-Klotho三元复合物蛋白结构的分析,更好地阐明FGF23蛋白信号传导的分子机制,为相关疾病的治疗或药物开发提供新的策略。     

成纤维细胞生长因子23在肾脏和慢性肾脏病及其并发症中的作用及其机制

成纤维细胞生长因子23(FGF23)是一种骨源性激素,它作用于其主要靶器官-肾脏,参与调节磷、钙和钠的重吸收以及活性维生素D(1,25(OH)2D)的合成。在近端肾小管,FGF23通过激活胞外信号调节激酶-1/2(ERK1/2)和血清/糖皮质激素调节激酶-1(SGK1)级联信号传导,使Na+/H+交换调节辅因子(NHERF)-1磷酸化,随后导致钠磷协同转运蛋白(Na Pi)-2a内在化和降解,从而抑制磷重吸收;FGF23通过下调1α-羟化酶表达,同时上调24-羟化酶表达,从而抑制1,25(OH)2D合成。在远端肾小管,FGF23通过激活赖氨酸缺陷型蛋白激酶-4(WNK4),上调上皮钙离子通道TRPV5(瞬时性受体阳离子电位通道亚家族V成员5)和Na+:Cl-协同转运蛋白(NCC)的顶膜表达,从而促进钙和钠的重吸收。临床中发现,由于遗传性和获得性原因导致的血FGF23浓度异常与慢性肾脏病(CKD)及其并发症密切相关。     

成纤维细胞生长因子23和血磷代谢

血磷浓度的恒定对于机体正常物质代谢具有十分重要的意义．最近发现一种骨骼产生的成纤维细胞生长因子23（FGF23）,通过远距离调节肾脏对磷的重吸收而有效保证了血磷的内稳态。FGF23的浓度升高或降低都将破坏血磷的稳定而引发多种疾病的发生,如低血磷佝偻病、提前衰老等。FGF23通过作用于肾细胞膜上特定受体而最终影响维生素D3的活化,或直接影响磷通道蛋白的表达而实现血磷调节作用,这些研究为血磷代谢异常相关疾病的理解和治疗带来很大的希望。     

维生素D与PTH相关性研究进展

维生素D是人体必需的一种脂溶性营养素,随着科学技术不断进步,维生素D对人类健康的作用逐渐被发现。已有研究表明,维生素D不仅与多种骨代谢相关疾病有关,并与心血管疾病、代谢综合征、感染、肿瘤、自身免疫疾病等关系密切。在骨代谢方面,维生素D的缺乏可能会导致软骨病、佝偻病、骨质疏松症,甚至会导致急性跌倒事件的发生和骨折的形成,而甲状旁腺激素(PTH)是骨代谢过程中的关键分子。本文综述了维生素D代谢过程及维生素D受体多样性及维生素D与甲状旁腺激素(PTH)相关性,以便有助于探究维生素D与骨代谢之间的关系。     

骨骼的新认识——骨内分泌

骨骼被认为是一个动态结缔组织,具有重塑能力,以维持钙稳态和造血等功能。大量的研究显示,骨骼不仅作为结构支架,也作为内分泌器官调控代谢过程。除了传统的OPG、SOST、DKK等在骨形成、骨构成、骨重建以及骨稳态中扮演重要角色,骨骼还分泌特异性激素--骨钙素(osteocalcin, OCN)和成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23, FGF23)。其中,骨钙素可促进β细胞增殖、胰岛素分泌、提高胰岛素敏感性,还可调节脂肪细胞、男性性腺内分泌活动和神经系统活性;成纤维细胞生长因子23通过对肾调节维持血磷内稳态。     

维生素D与肾脏的内分泌作用

近十余年来通过医学研究认识到维生素D必须经过代谢的交化后才发挥其生理效应和肾脏具有内分泌作用。体内形成的或由体外进入机体的维生素D须先在肝细胞的微粒体内转化为1,25-OH-D_3,经血液运输到达肾脏后,在皮质细胞内再经过酶的作用转交为1,25-(OH)_2-D_3,才对骨骼和小肠发挥作用。目前认为这是维生素D的活性代谢物质。1,25-(OH)_2-D_3的产生受血中PTH和肾脏皮质细胞内Pi浓度的影响。在维生素代谢和磷钙的调节中肾脏占有轴心的地位。可以将维生素D(25-OH-D_3)视为激素原,PTH的作用相当于肾脏的促激素,肾脏内形成的1,25-(OH)_2-D_3则可视为一种动员磷、钙的激素,肾脏本身为内分泌器官之一。     

FGF23在不存在Klotho缺陷的情况下可促进高磷诱导的血管钙化

<正>血管钙化是慢性肾病患者常见的一个病理过程,与高磷血症密切相关。成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor23,FGF23)是主要由骨细胞分泌的一种调节血磷代谢的激素,其血清含量与慢性肾病患者的死亡率和血管钙化呈正相关。那么,FGF23是否可直接作用于血管组织呢?日前,日本东京大学Shimosawa研究小组在Kidney Int发表文章,称FGF23在不     

维生素D_3与雄性生殖

维生素D3的经典作用是调节体内钙、磷的代谢平衡和维持骨的健康,有证据显示维生素D3也可调节动物生殖。维生素D代谢酶可合成和降解活性维生素D3及其代谢中间产物,活性维生素D3通过结合至目标组织的维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)以发挥其生物学作用。VDR和维生素D代谢酶在雄性生殖系统中表达,表明维生素D3在雄性生殖生物学中起关键作用。本文对维生素D3与雄性生殖的研究进展作一综述,以期为推进维生素D3影响雄性生殖的分子机制和临床治疗男性不育的研究提供理论依据。     

钙敏感受体在骨代谢中的研究进展

钙敏感受体感受细胞外的钙离子水平,调控一系列激素的释放以维持机体的钙稳态。钙稳态的调节过程与骨代谢相偶联,钙敏感受体通过直接或间接对破骨和成骨细胞的调控,动员或者抑制骨钙入血。虽然钙敏感受体已被证实调控骨代谢,但是详尽的调控机制仍在不断探究中。目前认为细胞外的高钙水平会激活钙敏感受体,抑制甲状旁腺激素分泌并促进降钙素释放,进而破骨细胞被抑制,成骨细胞动员,增加了骨质合成。本文就近年来关于钙敏感受体调控骨代谢的研究进展作一综述,为促进钙敏感受体及相关作用因子治疗骨代谢疾病的研究提供参考。     

成纤维细胞生长因子信号在骨损伤修复中的作用

骨损伤是常见的骨外科疾病。许多复杂的骨缺损,如创伤性大块骨缺损等常导致骨折延迟愈合及骨不连,是临床治疗中的难题。组织工程方法的运用为骨不连等的治疗提供了新的契机。成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)信号在骨骼发育过程中发挥重要作用。基于其家族成员在骨折愈合过程中的时空表达及相关基因工程小鼠的表型,FGF信号相关分子被认为是骨再生修复的重要调节分子。该文将对FGF信号在骨损伤修复中的作用及应用方面的研究进展做综述,以期为其临床应用提供借鉴与参考。     

FGF21与代谢性疾病防治及其运动干预

成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21, FGF21)属于成纤维细胞生长因子家族FGF19(fibroblast growth factor 19, FGF19)的亚型,不具有促成纤维细胞生长活性,且不与肝素特异性结合,是一种调节机体代谢的分泌型蛋白。在骨骼肌、肾脏、心脏以及血管和脂肪组织中 fgf21 表达比肝脏中高约7~10倍。FGF21可靶向脑、心脏、骨骼肌以及肾脏和肠等多种组织器官发挥作用。近来证实,FGF21已广泛应用于肝脂、糖脂代谢以及心血管疾病等代谢性疾病的预防与康复,可能成为代谢性疾病预防和康复的有效靶点之一。急性运动后骨骼肌FGF21表达显著升高,耐力运动可改善FGF21对肝脏脂肪调节的抵抗,有氧运动和抗阻运动可显著提高肝脏FGF21表达水平,单次急性运动后小鼠血清FGF21水平呈上升趋势。表明运动可显著提高循环和靶器官FGF21水平。积极开展运动介导的FGF21表达与肝脂、糖脂代谢紊乱及心血管等疾病康复研究,将为代谢性疾病预防与康复及其相关药物筛选提供新思路和新靶点。     

间充质干细胞外泌体经不同信号通路调节骨代谢的研究进展

间充质干细胞外泌体(mesenchymal stem cell exocrines,MSC-EXOs)由间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)释放，具有旁分泌作用的囊泡。MSC-EXOs可以通过传递细胞因子来介导细胞间通讯从而调节受体细胞的细胞行为。目前，已有许多研究发现，MSC-EXOs可以通过传递细胞因子介入骨代谢相关信号通路来调节骨代谢。本文对间充质干细胞外泌体调节骨代谢的主要信号通路内容及作用的研究进展进行综述总结，并讨论了外泌体中重要细胞因子的作用，旨在找寻MSCEXOs治疗骨代谢相关疾病新的治疗靶点。     

骨硬化蛋白与骨代谢

骨硬化蛋白(sclerostin),曾称硬骨素,由SOST基因编码,是一种分泌型糖蛋白。体内研究证明,骨硬化蛋白特异性地表达于骨细胞(osteocyte)中,通过作用于成骨细胞而在骨代谢中起重要作用。骨硬化蛋白基因(SOST)的表达受应力作用、激素、氧浓度等因素的影响。拮抗骨硬化蛋白可以缓解骨质疏松的症状,这为临床治疗骨质疏松等疾病提供了新思路与新方法。本文在介绍骨硬化蛋白的表达定位与分子结构的基础上,就其参与骨代谢的最新研究进展做一综述。     

综述与专论: 运动调节骨源性因子改善阿尔茨海默病的机制

阿尔茨海默病 （Alzheimer’s disease， AD） 作为一种神经退行性疾病会引起中枢神经病变。骨骼和大脑的紧密联系揭示出骨骼和AD之间的内在关联。骨骼作为骨内分泌器官逐渐受到重视。骨骼可分泌骨源性因子（SOST、OCN、OPN）、生成小胶质样细胞以及骨髓干细胞，这些骨源性因子和来源于骨骼的细胞通过血脑屏障调节大脑的生理特性，改善AD的代谢过程。运动刺激骨骼内分泌功能，调节骨源性因子分泌和表达水平，最终延缓AD病理变化并改善AD认知功能水平。本文侧重于阐述骨源性因子对AD的改善作用，以及运动刺激骨骼内分泌改善AD过程的新方法和新视角，为脑骨交互研究提供新思路。     

VEGF和EGFL在骨血管生成中的作用

骨血管分布密集且广泛,在骨的生长发育中,骨血管不仅提供必需的氧和营养物质,而且通过调节各种骨细胞和血管细胞间的相互作用,为骨形成提供必要的刺激信号。大量研究表明,局部血管的变化与许多骨疾病的发展密不可分。骨血管生成过程中受大量因子的调节,该文主要对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和表皮生长因子样家族成员[epidermal growth factor(EGF)-like family members,EGFL]在调节骨血管生成中的作用作一综述,旨在为相关骨疾病的治疗提供理论基础。     

动物骨代谢相关信号通路研究进展

骨骼是组成脊椎动物内骨骼的坚硬器官,对机体起着运动、支撑和保护的作用。骨骼处于骨形成和骨吸收两种活动所组成的骨代谢的动态平衡状态,这种平衡对于维持骨量和矿物质稳态至关重要。在动物骨代谢过程中,存在着众多调节骨形成和骨吸收的信号通路,如BMP(bone morphogenetic protein)/SMADs、TGF-β(transforming growth factor β)、Wnt/β-catenin、OPG (osteoprotegerin)/RANKL (receptor activator of NF-κB ligand)/RANK (receptor activator of NF-κB)、FGF (fibroblast growth factor)和Notch信号通路等。这些信号通路具有复杂的调控机制,参与骨代谢过程的调节。本文综述了在动物骨代谢过程中起关键调节作用的相关信号通路的作用机制及研究进展,以期为动物骨代谢研究奠定基础。     

骨形态发生蛋白与细胞外基质磷酸化糖蛋白相关性研究进展

骨形态发生蛋白(BMP)是转化生长因子β超家族成员,细胞外基质磷酸化糖蛋白(MEPE)是一种细胞外基质的非胶原磷酸化糖蛋白,两者都是成骨信号通路中的重要蛋白。近年来发现MEPE表达水平受BMP的调节,并在磷酸盐代谢调节、成骨细胞增殖分化中发挥重要作用,同时与肿瘤细胞的骨转移有着密切的关联。在此,我们简要综述近年来BMP与MEPE的关系以及它们在肿瘤细胞骨转移方面的作用。     

维生素D受体(VDR)对中枢神经系统功能作用的研究进展

维生素D是一种具有神经活性的类固醇激素,维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)在胚胎期以及成年大脑组织的不同区域均有表达。越来越多的流行病学数据表明,VDR基因多态性以及维生素D缺乏与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症等中枢神经系统疾病易感性有关。VDR对中枢神经系统可能具有重要作用。现综述VDR调控大脑发育以及神经保护作用的研究进展,以期为维生素D促进脑发育以及预防和治疗中枢神经系统疾病的应用提供理论参考。     

中枢神经环路调节骨代谢

骨重塑是维持骨稳态(bone homeostasis)的重要过程，人们通常认为骨重塑主要接受内分泌激素调节。近年来，越来越多的证据表明，中枢神经系统通过传出神经直接参与骨稳态调节。虽然，大脑和骨骼组织之间已被证实存在明确的神经连接，但这些神经联系在大脑调节骨稳态中的作用还不十分清楚。本文将关注骨与脑之间的神经联系，分别从中枢神经系统和神经环路(neural circuit)、自主神经系统以及感觉神经系统对骨稳态的调控等方面介绍大脑调控骨代谢(bone metabolism)领域的最新进展。