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淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积是阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)的重要病理特征之一.Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经β-分泌酶(BACE)和γ-分泌酶水解产生的,因此BACE1在AD的形成过程中发挥重要作用.为了进一步研究BACE1的作用机制,以BACE1胞内段构建诱饵蛋白用酵母双杂交方法筛选与之相互作用的蛋白质.结果得到了二价阳离子耐受蛋白(divalent cation tolerant protein,CUTA)的阳性克隆,β-半乳糖苷酶实验表明CUTA和BACE1胞内片段存在相互作用.构建了两者全长基因的表达载体,证明二者在哺乳动物细胞中同样可以相互作用.CUTA可能涉及铜的代谢动力学及乙酰胆碱酯酶(AchE)的膜锚定,而铜的代谢失衡和AchE水平与AD发病密切相关.实验结果为BACE生物学功能和AD发病机制的研究提供了条件. 相似文献
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糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)是糖原合成酶激酶3的一种亚型。GSK-3β不仅参与淀粉样蛋白质前体(amyloid precursor protein,APP)代谢,还在tau蛋白过度磷酸化过程中发挥作用,GSK-3β表达及活性的异常会导致神经元细胞的凋亡。APP异常代谢和tau蛋白异常磷酸化是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发展的重要因素,因此GSK-3β可能与AD的病理变化密切相关,明确其在AD中的作用及其机制对AD的治疗有重要的意义。 相似文献
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阿尔茨海默病(alzheimer's diasese,AD)是一种神经退行性疾病,以β淀粉样肽(βamyloid,Aβ)为主要成分的老年斑是脑内的主要病理改变,因此Aβ的过量产生和沉积是AD主要发病机制。Aβ主要由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经β和γ分泌酶异常剪切产生,APP表达增加被认为是AD的风险因素之一,目前关于APP的研究主要集中在作为Aβ的前体如何剪切及在AD发病中的作用,而对APP的生理功能关注较少。近年研究发现APP具有广泛的生理功能,APP缺失可以影响学习记忆,这与其剪切及Aβ的产生均无关。APP广泛表达于多种器官和组织,生理功能具有多样性,因此了解APP的生理功能将为AD发病机制的研究与治疗干预提供重要的理论依据。本文对此进行综述。 相似文献
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β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑内的沉积被认为是阿尔茨海默病(AD)发病的始动因素之一.β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1(BACE1)是Aβ产生过程中重要的蛋白酶.BACE1在细胞内的表达与成熟受多种因素调节.BACE1与缺血缺氧、炎症应激等多种AD早期的分子病理变化相关,BACE1、Aβ及其相关细胞因子可能成为体液生物学标记物,为临床早期诊断AD提供新的手段. 相似文献
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淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)是一类与阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease,AD)的发生、发展密切相关的I型跨膜蛋白,具有膜受体样结构,但迄今人们对APP真正的生理功能仍知之甚少。近年来研究发现,APP分子间可以进行二聚化,并且反式的二聚化作用有促进细胞黏附的功能。而APP的降解产物β-淀粉样蛋白(β—amyloid protein,Aβ)反过来又可以加速APP的聚集,经过一系列反应,最终引发细胞凋亡。本文综述这一领域的研究进展,特别是APP的相互作用,以及这些相互作用对细胞状态和行为的影响。 相似文献
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目的:在tau过磷酸化大鼠中,通过检测淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)C末端片段的表达,研究抑制β-分泌酶(BACE1)对其代谢的影响及机制。方法:24只SD大鼠随机分为四组,包括正常对照组、假手术组、OA组、OA+BACE1抑制剂组。Western blot法检测β-CTF、APP及BACE1表达;RT-PCR法检测APP及BACE1;水迷宫检测大鼠行为学。结果:OA组β-CTF表达显著增加(p0.05),而OA+BACE1抑制剂组与OA组相比,β-CTF表达减少(p0.05);四组大鼠的APP在蛋白及mRNA水平表达无显著差别(p0.05);OA组BACE1在蛋白及mRNA水平的表达增加,而OA+BACE1抑制剂组BACE1的蛋白表达较OA组减少(p0.05),两组大鼠mRNA表达水平无明显差异(p0.05)。OA+BACE1抑制剂组大鼠在给予BACE1抑制剂后行为学有所改善(p0.05)。结论:(1)tau过磷酸化通过促进神经元内BACE1表达,导致APP代谢途径发生转变,从而引起β-CTF表达增加;(2)β-CTF表达增加可引起tau过磷酸化大鼠行为学改变;(3)抑制BACE1可改善大鼠的学习及记忆能力,支持BACE1作为AD的治疗靶点。 相似文献
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《天然产物研究与开发》2017,(5)
β-淀粉样蛋白(Aβ)的聚集是目前公认的导致阿尔茨海默病(AD)发病的关键因素,而β-分泌酶(BACE1)是将大脑中的淀粉样β-蛋白前体(APP)转化成Aβ的第一个蛋白酶,也是Aβ产生的限速酶。因此,对BACE1的抑制是有效治疗AD的策略之一。本文阐述了目前可用于β-分泌酶抑制剂筛选的荧光法、可见光比色法和酵母细胞筛选模型的原理和特点,并对来源于植物、微生物、动物的天然β-分泌酶抑制剂的研究进展进行了综述,为更多活性更强、毒副作用更小的抗AD天然产物先导化合物的发现和结构优化提供了借鉴和启示。 相似文献
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阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化是其主要病理特征。对AD发病机制的深入研究有助于寻找治疗AD的特异性药物。作为最大的膜蛋白家族,G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)参与了AD的多个进程阶段。文章从GPCRs对Aβ合成的调节、Aβ毒性调节、Aβ降解、tau蛋白磷酸化,以及形成二聚体等方面阐述GPCRs参与AD发展的调控机制,有助于深入了解AD的发病机制,更好地研发以GPCRs为靶标的治疗AD的靶向性药物。 相似文献
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淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)被多次酶切后生成β-淀粉样蛋白(amyloid-β peptide,Aβ),其聚合物的毒性作用会引发阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)。其中,APP蛋白的跨膜区域(transmembrane domain of amyloid precursor protein,APPTM)与γ-分泌酶的非特异性切割作用是生成Aβ的关键步骤,在生理条件下重构APPTM对于探究其与γ-分泌酶的相互作用以及AD药物研发具有重要作用。然而,现有的重组APPTM制备方法存在制备效率和产量低等缺点,限制了APPTM的稳定大规模制备。本研究以大肠杆菌(Escherichia coli)为宿主,使用pMM-LR6载体对APPTM进行融合表达。包涵体蛋白经盐酸胍提取后,依次使用Ni-NTA亲和层析、溴化氰切割融合标签和反相高效液相色谱(reverse phase high performance liquid chromatography RP-HPLC),得到了高纯度和高产量的同位素标记的APPTM。进一步将APP... 相似文献
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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种记忆和认知功能进行性丧失的神经退行性疾病,目前仍缺乏对其发病机制的理解以及有效治疗手段。受损神经细胞衍生的外泌体可以将miRNA、β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)、淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)等转移到邻近神经元加速周边神经元的死亡;胶质细胞通过外泌体调节Aβ产生、寡聚化和Aβ降解;间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSCs)通过外泌体释放脑啡肽酶(neprilysin, NEP)、miRNA、鞘脂激活蛋白原,从而起到抑制神经炎症、促进Aβ降解、改善AD的作用。外泌体的研究是AD研究的热点之一,该文综述了外泌体的形成以及其在AD发生、发展和治疗中的作用。 相似文献
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淀粉样前体蛋白(APP)在β位点裂解产生的Aβ是阿尔茨海默病(AD)患者老年斑的主要成分,APPβ位点裂解酶(β-site APP cleavage enzyme,BACE)是Aβ生成的关键酶,其实质是一种新型跨膜天冬氨酸蛋白酶。已发现的BACE有两种类型,即BACE和BACE2。二者的作用环境,亚细胞内定位相似,但BACE的中枢神经系统表达模式,降解APP的位点更具有β分泌酶的特性,因此,BACE被认为是脑内理想的β分泌酶侯选者。 相似文献
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β淀粉样蛋白的分泌酶与阿尔采末病的治疗 总被引:2,自引:0,他引:2
β淀粉样蛋白(Aβ)级联反应在阿尔采末病(AD)发病过程中起主要作用,Aβ由分泌酶中的β和γ分泌酶水解β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而来。本文综述了参与APP水解的三种分泌酶(α、β和γ)的发现、研究进展及其在调节β淀粉样蛋白过程中的作用。选择性地激活α分泌薄或抑制β和γ分泌酶格减少Aβ产生,为AD治疗提供新的研究思路,以分泌酶为靶点可能成为治疗AD的理想途径。 相似文献
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β淀粉样肽(Aβ)在阿尔茨海默病(AD)患者脑内的产生、聚集和沉积是AD的一个固有病理特征,也被普遍认为是AD的重要发病机理之一.β-分泌酶(BACE)对淀粉样前体蛋白(APP)的裂解是Aβ产生的关键步骤,β-分泌酶抑制剂是AD药物治疗的一个重要发展方向,因此对BACE结构的了解具有重要意义.利用受体漂白荧光共振能量转移(FRET)技术首次在活细胞内研究BACE的二聚化结构.通过基因工程技术分别构建了青色荧光蛋白(CFP)和黄色荧光蛋白(YFP)标记的全长BACE(BACE-FL)和BACE活性部分(BACE-NT),应用共聚焦荧光显微镜和受体漂白FRET技术研究了BACE-FL和BACE-NT在细胞中的表达和定位,以及它们在活细胞内的存在形式.实验结果表明:a.BACE-FL在内质网至细胞膜均有表达,主要分布在高尔基体、细胞膜和内体等细胞器中,而BACE-NT则被滞留在内质网里.b.BACE-NT是单体结构,而BACE-FL在活细胞内则以二聚体的形式存在.证明,BACE的跨膜序列和C端对BACE的转运和定位具有重要作用,其二聚体结构由这些序列决定,而不由其活性位点决定. 相似文献
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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以认知衰退和行为障碍为特征的神经退行性疾病,多发于老年人。近年来,AD发病率和死亡率上升且趋年轻化。AD病因包括:淀粉样蛋白沉积、tau蛋白聚集、载脂蛋白异常、血管病变、重金属紊乱、氧化应激及遗传因素等。淀粉样蛋白斑块聚集和神经纤维缠结是AD主要病理标志。β淀粉样蛋白(amyloid β, Aβ)病理性累积被认为是AD发病主因之一。目前,AD仍缺乏有效疗法。本文综述AD发病机制和治疗策略相关进展,以期为AD研究与诊疗提供参考信息。 相似文献
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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种慢性退行性神经系统疾病,临床主要表现为进行性认知能力下降、记忆力衰退、人格改变等。AD的标志性病理特征包括脑细胞外β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积形成老年斑、细胞内神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)、神经炎症增加以及神经元凋亡。β淀粉样蛋白主要在神经元产生,是淀粉样前体蛋白经过一系列酶解反应生成的由39~42个氨基酸组成的多肽,调节Aβ的生成和清除能够有效延缓甚至逆转阿尔茨海默病的进程,因而具有重大的研究价值。β-分泌酶(β-site APP cleaving enzyme 1,BACE1)为Aβ产生过程中的关键酶,其含量及活性的改变均能影响Aβ产生,在阿尔茨海默病的发生发展中发挥至关重要的作用;老年斑周围炎性细胞的聚集提示,AD与神经炎症高度相关,神经炎症相关细胞能够参与Aβ的清除,多种炎性因子也能调节Aβ的生成;非编码RNA虽很少直接参与Aβ的产生、沉积和清除,但其可以通过多种途径调节Aβ的产生。本文从β淀粉样蛋白生成及清除的机制着手,重点阐述了BACE1、神经炎症、非编码RNA对Aβ调控的重要作用,以期为AD发病机制的进一步研究提供思路,并对阿尔茨海默病早期干预及治疗提供理论参考。 相似文献
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β淀粉样蛋白(β-Amyloid,Aβ)是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)病人脑中老年斑(senile plagues,SP)的主要成分。β分泌酶(β-secretase)是水解淀粉样前体蛋白(amyloid protein precursor,APP)产生β淀粉样蛋白所必须的。多年来众多科学家一直在寻找β分泌酶。最后三个研究组通过不同的研究途径各自独立发现了具有β分泌酶活性的酶,该酶很可能就是寻觅已久的β分泌酶。β分泌酶的发现不仅为药物设计提供了依据,而且为β淀粉样蛋白的生物学研究提供了线索。 相似文献
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MTT法和荧光分光光度计检测发现β淀粉样蛋白膜内片段(intramembranous fragments of amyloid-β,IF-Aβ)可以抑制β淀粉样蛋白42(amyloid-β,Aβ42)对体外培养神经元的毒性.通过体外检测IF-Aβ对淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)表达的影响,探索IF-Aβ对Aβ42的神经毒性抑制机制.分别从mRNA水平和蛋白质水平用RT-PCR方法和Western-blot方法检测IF-Aβ对体外培养神经元APP表达的影响.发现IF-Aβ加入原代培养的神经元后,APP从mRNA水平和蛋白质水平均表达下降,说明IF-Aβ通过抑制APP的表达,减少了Aβ生成,达到神经保护的作用. 相似文献