ROBO4 与缺血性脑血管病相关的研究进展

Roundabout(Robo)蛋白是神经轴突导向分子家族Slit蛋白的单次跨膜受体,属于一种神经细胞粘附分子。Robo蛋白在神经系统已被确认具有重要轴突导向功能。近年来研究发现,血管新生的内皮细胞表面只特异性地表达Robo4,且Robo4对内皮细胞迁移、病理性血管生成和血管完整性都具有调节作用。缺血性脑血管病是人类致残甚至死亡的主要疾病之一,由于短暂或持续的脑血流减少而造成脑细胞损伤,因此,恢复脑血流、促进血管再生对脑功能恢复至关重要。Robo4对血管方面的作用为我们进一步研究及了解其在血管生成中的机制提供重要依据,也为缺血性脑血管病的治疗提供新的发展方向。     

Slit/Robo信号在血管新生中的功能研究

分泌型糖蛋白Slit及其受体Roundabout(Robo)最初是作为一类重要的发育中神经元轴突导向分子而被发现的。目前为止对Slit/Robo信号对神经系统发育过程中轴突吸引或排斥的导向功能研究比较多,而对在发育中生长方式与其非常相似的血管发生过程中研究比较少。现有研究提示两者在发育过程中可能存在共同的信号调控机制,是Slit/Robo信号通路在血管新生中充当着重要的角色。该文就Slit/Robo信号对血管内皮细胞迁移的调节、对血管新生的作用及其可能介导的信号通路进行综述,以期进一步推动Slit/Robo信号通路在血管发生中的研究。     

《自然－通讯》：内源性大麻素含量增高或损胎儿脑发育

人体自身会产生一种类似大麻的化学物质,称为内源性大麻素。奥地利研究人员发现,如果孕妇体内的内源性大麻素含量增高,胎儿的大脑发育可能会受到损害。奥地利维也纳医科大学的研究人员在新一期《自然－通讯》上报告说,在胎儿大脑发育过程中,蛋白Slit及其受体Robo是重要的信号分子。附着在Robo受体上的Slit可以调节神经轴突的方向控制,从而引导胎儿大脑回路的形成。     

Slit/Robo通路参与调控小鼠黄体细胞凋亡

本文旨在研究Slit/Robo家族成员在小鼠卵巢组织中的表达及其功能。用real-time PCR检测Slit/Robo家族成员在小鼠卵巢中的mRNA表达丰度,用免疫组织化学方法检测Slit2/Robo1在卵巢组织中的定位,用real-time PCR和免疫组织化学方法检测Slit2/Robo1在不同时期黄体组织中表达的变化,并用Slit/Robo信号通路的阻断剂ROBO1/Fc chimera在体外研究其在小鼠黄体组织中的功能。结果显示,在Slit/Robo家族成员中,配体Slit2和受体Robo1在小鼠卵巢组织中的表达丰度最高,Slit2和Robo1表达定位于小鼠的黄体细胞。与发情前期卵巢相比,间情期卵巢组织中Slit2和Robo1的mRNA表达水平均显著上调(P 0.01, P 0.001)。与妊娠黄体相比,晚期黄体Slit2和Robo1 mRNA表达水平均显著上调。阻断Slit/Robo信号通路后,晚期黄体细胞的凋亡率显著下降(P 0.05)。以上结果提示,Slit/Robo家族成员主要表达于晚期黄体组织,并参与调控黄体细胞的凋亡过程。     

轴突导向分子及受体结构与功能进展

在神经发育过程中,轴突导向分子引导轴突选择正确途径,从而成功到达靶区.近年有关轴突导向分子及其受体的研究进展迅速,主要介绍了Netrin-DCC和UNC5, semaphorin-neuropilins和plexins, Slit-robo, Eph受体酪氨酸激酶及其配体的结构和功能.     

含溴结构域蛋白2结构与功能的研究进展

含溴结构域蛋白2(bromodomain-containing protein 2,BRD2)具有两个串联的溴结构域和一个末端外结构域,是溴结构域和末端外结构域蛋白家族成员之一。BRD2蛋白能够特异性结合组蛋白乙酰化赖氨酸,参与基因的转录调控、染色质重塑和细胞增殖与凋亡等生物学活动。近年来研究表明,BRD2蛋白通过溴结构域和乙酰化组蛋白之间的表观遗传相互作用来调控基因转录和细胞周期、神经发育、炎症和脂肪生成,并且在肿瘤细胞增殖以及病毒感染和复制过程中也有着重要作用。该文主要从BRD2蛋白的结构特征、细胞功能和参与病毒复制的作用机制等方面进行综述,以期为深入研究BRD2蛋白的功能提供参考。     

KAP-1:转录调控中的一个桥梁分子

KAP-1(又称TIF1b, TRIM28等)是一种转录中介因子, 在诸多转录调控复合体中起桥梁作用。它通过其N端RBCC结构域与含KRAB结构域的锌指蛋白、MDM2、MM1、C/EBPb等相互作用; 通过C端的PHD及BrD结构域与SETDB1、Mi-2a等分子相互作用, 参与形成具有组蛋白甲基化酶或组蛋白去乙酰化酶活性的复合体; 通过中间的HP1BD区域与HP1蛋白相互作用, 进而与组蛋白相结合。大量研究表明, KAP-1作为一个桥梁分子, 主要以共抑制因子形式参与转录抑制复合体的形成, 在某些复合体中也可作为共激活因子发挥作用。KAP-1参与形成的复合体在精细胞发育、胚胎早期发育等生理过程中发挥重要的调控作用, 这种调控属于表观遗传调控范畴。     

核受体超家族介导基因调控的分子机制

核受体超家族由甾体激素、甲状腺激素、维甲酸、维生素D等化学信号的受体及配体未明的多种孤儿受体组成,该家族成员的主要功能是作为配体激活的转录因子,调控代谢、发育、生殖相关基因的表达。核受体与启动子和增强子上的激素应答元件及其它DNA序列特异性激活因子结合,而激活或阻遏靶基因的转录。核受体调控基因转录需要募集称为辅调控因子的蛋白分子,这些蛋白分子与核受体一起装配成多组分的复合物,它们可提供相关的酶促活性和脚手架功能。通过与基础转录机器的相互作用和对染色质结构的可逆性共价修饰等作用,辅调控因子调控核受体对靶基因转录的激活或阻遏。许多辅调控因子本身受到多条细胞内信号转导途径的调控。     

ISL1调控细胞生物学行为的分子机制研究进展

胰岛素增强子结合蛋白-1(insulin gene enhancer binding protein-1,ISL1)是一种含两个LIM结构域和一个HD(homeodomain)结构域的转录因子,已被证明能调节多种信号通路和生物进程。在正常组织细胞中,ISL1通过与多个转录因子相互作用来精确调控靶基因表达从而促进细胞的分化、增殖等生物学过程。在肿瘤细胞中,ISL1通过影响细胞增殖和转移以及其他细胞过程最终在癌症的发生和发展中发挥作用。该文回顾ISL1参与的调控网络如何影响细胞增殖和肿瘤发生,细胞分化,细胞迁移、侵袭和转移,细胞凋亡。在不同的细胞中,ISL1的表达受不同的蛋白信号调控,并与不同的分子协同作用对细胞生物进程产生相应的影响,通过探究与ISL1功能相关的蛋白和信号通路,揭示正常组织发育和疾病的发生发展规律,为进一步机制研究提供理论基础,也可为新药开发、临床诊断提供理论依据。     

Oct-4/Sox-2 协同调控下游基因表达的分子机制

Oct-4属POU家族蛋白,是一类在动物早期胚胎发育过程中起重要作用的转录因子,参与维持细胞的全能性及未分化状态。Oct-4蛋白的主要结构特征为具有POU家族特有的保守结构域（POUS）和POU同源异型结构域（POUHD）,这两个结构域可与DNA上特定区域形成双向结合,进而对基因转录进行调控。Sox-2是另一种转录因子,其HMG结构域可结合在DNA的特定序列上,并可通过与Oct-4的POUs结构域之间的蛋白质．蛋白质相互作用形成POU／HMG／DNA三元复合体以调控下游靶基因的表达。文章就POU家族成员Oct-4和HMG-box家族成员Sox-2在动物早期胚胎发育中调控部分下游基因表达的分子机制进行了概述。     

糖类模式识别分子纤维胶凝蛋白与补体凝集素活化途径

纤维胶凝蛋白(ficolin)是一组存在于人、猪、小鼠和海鞘等动物体内,含有胶原样结构域和纤维蛋白原样结构域的糖蛋白。它们的分子结构相似。多形成寡聚体,其基因结构和氨基酸序列有一定的同源性。Ficolin与MBL的功能相似,识别并特异结合某些糖类,所以它们可能是一种重要的糖类模式识别分子。血清中的ficolin结合病原体表面的糖类配体后,通过调理吞噬作用及凝集素途径激活补体,是天然免疫中的效应分子。本文主要介绍了纤维胶凝蛋白(ficolin)的分子结构、生物学特性及其补体活化的凝集素途径。     

MeCP2与神经发育性疾病

作为一种转录抑制因子,甲基化CpG结合蛋白2（MeCP2）含有结合甲基化DNA和转录抑制两个特征性的结构域,具有调节转录激活、调节染色体构象、参与RNA剪切等多种功能,在神经发育过程中起着重要的作用。近来的研究表明,MeCP2基因突变与Rett综合征、孤独症等多种神经发育性疾病相关,已成为研究基因型与人类神经发育性疾病关系的一个热点。就MeCP2在Rett综合征、孤独症及药物成瘾方面的进展作一综述。     

神经富亮氨酸重复蛋白家族研究进展

神经富亮氨酸重复(neural leucine-rich repeat,NLRR)蛋白家族是一类进化上保守、功能多样的Ⅰ型跨膜蛋白.NLRR主要表达于神经组织,肺部、心脏、肝、肾也有微量表达.自1996年Taguchi在发育的小鼠神经系统中发现了新的LRR蛋白质mNLRR-1和mNLRR-2后,一系列含有类似结构的NLRR蛋白质在小鼠、大鼠、爪蟾、斑马鱼和人类等种属中被发现.NLRR蛋白家族成员同源性高,主要含有一些共同的蛋白质结构域:LRR(leucine-rich repeat)、AFR(amino-flanking region)、CFR(carboxy-flanking region)、IgC2(immunoglobulin-like C2 type domain)和FNⅢ(fibronectin type Ⅲ-like domain)等.迄今为止,已有实验证明NLRR作为细胞黏附分子或配体受体分子在神经发育与再生过程中发挥着重要作用.主要对NLRR的时空表达模式、结构及主要生物学功能等进行了综述.     

一个功能丰富的转录调控分子——下游调控元件拮抗分子

下游调控元件拮抗分子(downstream regulatory element antagonist modulator,DREAM)与钙衰蛋白(Calsenilin)和钾通道辅助亚基(potassium channel interacting protein 3,KCh IP3),三者同属于神经钙感受器蛋白(neuronal calcium sensor,NCS)家族,由同一基因编码,但亚细胞定位不同且执行不同功能,其中DREAM定位于细胞核,有4个EF手型结构域(EF-hand-like motifs)能与钙离子可逆结合,诱导蛋白空间结构变化,结合到多种基因的下游调控元件(downstream regulatory element,DRE)位点发挥基因转录调节作用。DREAM在中枢神经系统(central nervous system,CNS)尤其是小脑皮层中高表达,通过调控N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)影响学习和记忆,也参与阿尔兹海默症发病、炎症反应、血栓形成。随着更多DREAM新功能的发现,其在CNS中的生物功能受到更多关注。本文回顾DREAM的发现历史,分析该蛋白的结构功能特点、组织分布,讨论了近些年来在DREAM入核的调控、以及特有的钙依赖的基因调控机理方面研究进展,重点关注了DREAM-强啡肽原(prodynorphin,PDYN)-强啡肽(dynorphin,DYN)通路调节慢性疼痛的可能机制。     

Robo1 与Nek9相互作用并影响胃癌细胞迁移

目的:筛选与Robo1分子相互作用的蛋白质,为揭示Robo1调节胃癌细胞迁移能力的机制提供线索。方法:通过Transwell迁移实验检测下调Robo1对胃癌细胞SGC7901迁移能力的影响,并对胃癌细胞SGC7901利用Robo1抗体和lgG分别进行免疫沉淀,再经质谱检测及生物信息学分析筛选与Robo1分子特异性结合的蛋白质,通过免疫共沉淀(Co-immunoprecipitation,Co-IP)验证蛋白质相互作用。结果:(1)转染Robo1小干扰RNA(si RNA)的SGC7901细胞较转染阴性对照RNA的迁移能力显著降低。(2)通过免疫沉淀、质谱检测和生物信息学分析的两次生物学重复得到一系列与Robo1相互作用的蛋白,筛选出丰度高、重复性好且功能相关的Nek9蛋白。(3)Co-IP实验结果显示与对照抗体相比,Robo1抗体可特异性地将Nek9沉淀下来,同时Nek9抗体也可特异性地将Robo1共沉淀下来,确证了Robo1-Nek9的相互作用。结论:Nek9是与Robo1相互作用的蛋白质,Robo1下调影响人胃癌细胞系SGC7901的迁移能力,可能通过Nek9起作用。Robo1-Nek9的相互作用为进一步研究Robo1在胃癌细胞中的功能及机制提供了有利的线索。     

缺眼蛋白的结构、功能与疾病北大核心CSCD

缺眼蛋白(eyes absent,Eya)是进化上高度保守的转录因子,首次在果蝇眼发育中被发现。后被证明,缺眼蛋白参与多种生物学过程,例如器官发育、先天免疫、DNA损伤修复、光周期、血管生成与肿瘤发生发展等。上述生物学功能与缺眼蛋白具有多种不同生化活性有关,包括转录激活活性、酪氨酸磷酸酶活性和苏氨酸磷酸酶活性。缺眼蛋白不同的生化活性存在于不同的结构域中。本文主要针对缺眼蛋白3个保守的结构域ED、PST、TPM以及它们在发育和疾病中的功能作简要综述。     

核内转录因子IKAROS与血液肿瘤

IKAROS蛋白是一类含锌指结构域的核内转录因子,调节血液细胞分化发育。机体在血液细胞分化发育、天然免疫细胞的分化成熟、抗血液系统肿瘤发生等过程中均需要IKAROS蛋白的参与。IKAROS蛋白的功能依赖于其分子结构上的2个重要结构域:DNA结合结构域和家族蛋白相互作用结构域。DNA结合结构域与靶基因上游调控序列进行特异性结合,而蛋白相互作用结构域与家族蛋白分子结合形成二聚体,发挥IKAROS的生物学活性。IKAROS蛋白在细胞内代谢受到酪蛋白激酶2（casein kinase 2,CK2）和蛋白磷酸化酶1（protein phosphorylase 1,PP1）的调节,CK2将IKAROS蛋白磷酸化,使其失去生物活性|而PP1将磷酸化的IKAROS蛋白去磷酸化,从而增强IKAROS的生物活性。近几年临床研究发现,IKAROS蛋白的表达异常以及CK2激酶活性的增高与白血病的发生发展有密切关系。本文就IKAROS的分子结构特点、生物学功能、体内代谢调控方式及IKAROS在血液系统肿瘤发生发展过程中的生物学作用进行综述。     

植物HD-Zip转录因子的生物学功能

HD-Zip转录因子属于Homeobox蛋白家族, 是植物特异转录因子, 由高度保守的HD(Homeodomain)结构域和Leu zipper(Zip)元件组成, 前者与DNA特异结合, 后者介导蛋白二聚体的形成。HD-Zip转录因子家族包括4个亚家族(HD-Zip Ⅰ-Ⅳ), 其成员通过与其他蛋白互作、参与激素介导的信号途径, 从而调控植物生长发育、光形态建成、花发育、果实发育和植物对逆境应答等生物学过程。文章对近几年关于植物HD-Zip转录因子参与上述生物学功能方面的研究进行了综述, 以期对新功能基因的挖掘和应用研究以及HD-Zip调控机制的阐明奠定基础。     

新型导向分子与海马内联系的发育

发育轴突向正确的靶位生长是建立精确神经环路的基础。海马内主要的传入通路是内嗅皮层－海马通路,兴奋性合缝,联合系统中隔投射,它们以层状形式终止于齿回与Ammon角的靶神经元。在海马内部,齿回与CA3区的苔藓纤维,CA3区与CA1之间均建立了特异的纤维联接系统。细胞培养测定和包括基因敲除在内的分子生物学策略研究表明,在发育过程中复杂的导向信号网络对海马内联系的形成有重要调节作用。分泌性Ⅲ型semaphorins,netrin 1和Slit蛋白及局部膜或基底锚分子如ephrin A亚家族配体,共同介导了海马内联系的发育。