β受体阻断药——心得安的药代动力学

β受体阻断药包括一系列化合物,但目前应用最广、具有代表性的药物为心得安(pro-pranolol)。为了提高临床疗效、减少毒性副作用,有必要了解其药代动力学的规律及临床药理。一、药物血浆浓度药物的作用和受     

阿必鲁肽：一种超长效Ⅱ型糖尿病治疗新药

阿必鲁肽(Albiglutide)为新型GLP-1受体激动剂,可通过与胰岛β细胞表面的GLP-1受体结合,激活由细胞膜偶联G蛋白调控的胞内信号传导系统,修复及促进胰岛β细胞功能,增加胰岛素的分泌,从而降低血糖浓度及糖化血红蛋白(Hb A1c)水平,是治疗Ⅱ型糖尿病的理想药物。目前开发的各种长效GLP-1受体激动剂成为近二十年糖尿病药物的研究热点。本文对一种极具市场潜力的新型GLP-1受体激动剂阿必鲁肽(Albiglutide)的分子结构、作用机制、剂量研究、药代动力学、药效学以及副作用等临床试验研究进展进行综述。     

β3受体激动剂对培养的大鼠心肌细胞搏动频率和细胞内环-磷酸腺苷水平的影响

目的：观察β3受体激动剂(BRL-37344)对培养的大鼠心肌细胞搏动频率和细胞内环-磷酸腺苷(cAMP)水平的影响,以探讨β3受体在心肌细胞中的作用。方法：分离培养乳鼠心肌细胞,随机分为八组：对照组、ISO组、Nadolol ISO组、BRL组、PTX BRL组、L-NAME BRL、Nadolol BRL组和Buprandol BRL组,观察心肌细胞搏动频率,并应用酶联免疫方法测定cAMP含量,逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)方法测β3受体mRNA表达。结果：ISO(非选择性β受体激动剂)可显著增加心肌细胞搏动频率和升高cAMP水平,这种作用可被Nadolol(为β1,β2受体抑制剂)阻断。BRL-37344可显著降低心肌细胞搏动频率和cAMP含量,这种作用可被PTX(Gi蛋白抑制剂)和Bupranolol(非选择性β受体阻滞荆)完全阻断,同时可被L-NAME(一氧化氮合酶抑制剂)部分阻断,不受Badolol影响。RT-PCR方法测出心肌细胞中有β3受体mRNA表达。结论：心肌细胞中存在β3受体,它在心肌表现为负性变力作用,β3受体的效应不受β1,β2受体抑制剂影响。心脏β3受体信号途径中可能有Gi蛋白的参与,并且经过一氧化氮合酶途径发挥其作用。     

组胺H1和H2受体在新生大鼠离体延髓脑片呼吸节律性放电调节中的作用

本研究探讨组胺H1和H2受体在新生大鼠基本节律性呼吸的发生和调节中的作用.以改良的Kreb's液恒温灌流新生Sprague-Dawley大鼠离体延髓脑片标本,稳定记录与之相连舌下神经根的呼吸节律性放电活动(respiratory-related rhythmical discharge activity, RRDA).实验分为5组:第1、2、3组分别单独给予组胺(histamine, HA)、 H1受体特异阻断剂pyrilamine和H2受体特异阻断剂cimetidine;第4组分别先后给予HA和HA pyrilamine;第5组分别先后给予HA和HA cimetidine,观察舌下神经根RRDA的变化.结果显示,单独给予HA后呼吸周期(respiratory cycle, RC)及呼气时程(expiratory time, TE)明显缩短,而吸气时程(inspiratory time, TI)及放电积分幅度(integral amplitude, IA)无明显变化;给予pyrilamine后RC、 TE明显延长,TI、 IA也无明显变化,且HA的作用可以被pyrilamine逆转;给予cimetidine后RC、 TE、 TI、 IA均无明显变化,且HA的作用不能被cimetidine逆转.结果提示,H1受体参与哺乳动物基本呼吸节律的产生和调节,H2受体对哺乳动物基本节律性呼吸的调控无明显影响.     

组胺H4 受体在胃腺癌组织中的表达及临床意义

目的:研究胃癌腺癌(gastric adenocarcinoma,GAC)中组胺H4受体的表达水平及其临床意义。方法:60例GAC组织(病例组)与配对癌旁组织(adjacent normal tissue,ANT)中应用免疫组织化学技术检测组胺H4受体的表达,应用实时荧光定量RT-PCR方法检测组胺H4受体mRNA的表达,统计分析组胺H4受体表达与临床病理特征之间的关系。结果:①胃腺癌组织中组胺H4受体蛋白的阳性表达率(11.7%)显著低于癌旁正常组织(96.7%)。②胃腺癌组织中组胺H4受体mRNA水平较癌旁组织明显降低(p<0.001)。③组胺H4受体蛋白和mRNA表达异常和肿瘤的病理分级有相关性(p=0.0027和p=0.0011),也与有无胃周淋巴结转移有关(p<0.001和p=0.0049)。结论:组胺H4受体在胃腺癌组织有表达异常,表达量与病理分期相关。组胺H4受体表达异常和组胺水平紊乱可能在胃癌发生发展过程中有重要作用。     

自发性高血压大鼠血管α1肾上腺素受体亚型的改变

本工作在离体与整体条件下比较易卒中型自发性高血压(SHRSP)大鼠与WKY大鼠血管中α_1受体的两种亚型。在离体灌流的主动脉、肾动脉与肠系膜动脉,50μmol/L氯甲基可乐定(CEC)预温育30min可使α_1受体激动时引起的最大收缩张力在SHRSP与WKY大鼠分别降为对照时的31.4±8.3％与35.2±2.9％,68.4±8.2％与80.1±7.3％,68.4±6.3％与55.4±7.0％,两者间均无显著性差别。但10μmol/L硝苯吡啶对α_1受体收缩效应的阻断作用则在SHRSP大鼠大大超过WKY大鼠,最大收缩张力分别降为对照时的3.1±1.5％与56.5±4.8％(P<0.01),9.0±4.1％与23.6±3.5％(P<0.05),5.9±2.5％与28.0±0.8％(P<0.01)。整体动物实验也显示硝苯吡啶的降血压作用及对苯肾上腺素升血压效应的阻断作用在SHRSP大鼠都较WKY大鼠显著增强。离体主动脉a_1受体激动时的快速相与持续相收缩均主要由α_(1B)亚型激动引起,硝苯吡啶对快速相收缩的阻断作用在SHRSP与WKY大鼠无显著性差别,但对持续相收缩的阻断作用则在SHRSP大鼠显著强于WKY大鼠。上述结果提示SHRSP大鼠血管α_1受体两种亚型的分布没有显著改变,但α_(1B)受体激动时继发性细胞外Ca~(2+)进入的途径由非双氢吡啶敏感性钙通道转变为双氢吡啶敏感性钙通道。     

孤束核组胺受体参与大鼠脑室注射组胺对颈动脉窦反射的抑制

目的:探讨孤束核(NTS)组胺(HA)受体在脑室注射(ICV) HA对颈动脉窦压力感受性反射(CBR)影响中的作用.方法:分离麻醉大鼠的双侧颈动脉窦区,将不同窦内压(ISP)与其对应的平均动脉压(MAP)值进行Logistic五参数曲线拟合,求得ISP-MAP关系曲线及其特征参数,观察ICV HA以及预先在NTS微量注射HA受体拮抗剂对CBR的作用.结果:ICV HA (100 ng)导致ISP-MAP关系曲线显著上移,ISP和增益关系曲线中部明显下移,反射参数中阈压、饱和压和最大增益时的窦内压值增大,MAP反射变动范围及反射最大增益减小.预先向NTS内注射H1或H2受体拮抗剂氯苯吡胺(CHL,0.5 μg)或西咪替丁(CIM,1.5 μg),均可明显减弱HA的上述效应,CIM的这种减弱作用不如CHL的显著.结论:脑室给HA使CBR产生快速重调定,反射敏感性下降,NTS的H1和H2受体尤以H1受体在ICV HA抑制CBR的机制中发挥重要作用,下丘脑-NTS的HA能通路可能是HA调节CBR的下行通路之一.     

奎尼丁能竞争性阻断α_1及α_2肾上腺素类受体

奎尼丁是一种历史悠久的抗心律失常药。早在50多年前,人们即已发现它除了对心肌的兴奋性、传导速度及收缩力等有直接作用外,对心血管系统还有抗胆碱能及抗肾上腺素能的间接作用,但其作用机制尚未充分阐明。进入八十年代以来,Mirro等首先证明奎尼丁对心脏的抗胆碱能作用是通过阻断M-受体而引起的。最近,Motulsky等又应用标记的选择性α_1阻断剂[~3H]-哌唑嗪([~3H]-prazosin)、α_2阻断剂[~3H]-育亨宾([~3H]-yohimbine)分别在大白鼠心脏、肾脏及人的血小板等膜制备证明奎尼丁能竞争性地阻断这些放射     

大鼠杏仁核5-HT_3受体参与免疫调制

实验通过大鼠侧脑室和杏仁核给予 5 HT3受体激动剂 1 phenylbiguanide (PBG) ,用 3H TdR掺入法测定脾细胞丝裂原 (concanavalinA ,ConA和lipopolysaccharide ,LPS)刺激增殖效应 ,用活化脾细胞增殖法测定IL 2生成 ,MTT法测定自然杀伤 (naturalkiller,NK)细胞活性和用放射免疫测定血浆皮质酮水平 ,以探讨大鼠杏仁核 5 HT3受体在免疫调控中的作用。结果表明 :5 HT3受体拮抗剂granisetron (GNT ,0 1～ 0 4mg/kgip)剂量依赖地增强ConA和LPS刺激的脾细胞增殖 ,作用在连续给药 5d最明显 ;双侧脑室给予PBG ( 5 μg/side)可增强ConA和LPS刺激的脾细胞增殖效应 ,作用在连续给药 3d最明显 ;双侧和单侧中央杏仁核给予PBG 0 5 μg均增强ConA刺激的脾细胞增殖和IL 2生成 ;底内侧杏仁核给予同剂量PBG仅增强LPS刺激的脾细胞增殖效应 ,不影响ConA刺激的脾细胞增殖和IL 2生成 ;中央杏仁核给予PBG升高血浆皮质酮的作用较底内侧杏仁核给予等量PBG引起的升高血浆皮质酮作用明显 (P <0 0 1)。侧脑室、中央杏仁核和底内杏仁核给予PBG对丝裂原刺激的脾细胞增殖效应影响不同 ,但均被同时同部位给予GNT所拮抗 ,提示杏仁核中央核和底内侧核的 5 HT3受体可能以不同方式参与ConA或LPS刺激的脾细胞增殖效应的调制     

改善血栓形成新的药物组合物及其分子机制

目的：研究α1受体阻断药与山莨菪碱（Ani）形成的药物组合物改善血栓形成的作用及其分子机制。方法：离体大鼠尾动脉血管模型研究α1受体阻断药及其与山莨菪碱的药物组合物的扩血管效应,角又菜胶诱发小鼠尾部血栓模型研究组合物对抗血栓形成的作用及其机制。结果：α1受体阻断药中哌唑嗪（Pra）对血管环舒张率最大,达（82．6±8．9）％,作用强度最强,Ec50值为O．44μmol/L;山莨菪碱和哌唑嗪分别以不同剂量配伍组成组合物,能使角叉菜胶诱发的鼠尾血栓长度（啪）由24．6±4．6缩短到6．94-2．7,成栓率由86．6％下降到50．0％。上述新药物组合物能显著延长血栓小鼠血浆凝血酶原时间（er）,对活化部分凝血活酶时间（APTT）无影响;能抑制血栓小鼠血浆中组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、6-酮一前列腺素F1a（6．Keto．PGF1α）含量的降低和组织纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAI-1）、血栓烷B2（TXB2）的增多;并不在于扩血管作用的进一步增强上。结论：山莨菪碱和哌唑嗪组成的药物组合物具有舒张外周血管和改善血栓形成的作用,其抗血栓形成机制分别与影响外源性凝血途径、抑制血小板的活化功能以及促进纤溶功能有关。     

老年大鼠血管α1肾上腺素受体及其亚型的改变

本工作用离体与整体实验方法,研究了老年(18月龄)与年轻(3月龄)大鼠血管中 α_1肾上腺素受体储备和 α_1(?)与 α_(1b)亚型比值的差别。在离体实验中用机械方法分离血管,用 Krebs 溶液灌流,在灌流液中加入 α_2和 β肾上腺素受体拮抗剂,然后用去甲肾上腺素(NE)激动 α_1受体。结果显示;老年大鼠主动脉、肾动脉和肠系膜动脉由去甲肾上腺素(NE)引起的最大收缩反应与年轻大鼠无显著差别,但浓度-效应曲线显著右移,功能性解离常数 K_A 值不变,而 K_A 与EC_(50)的比值减小。此外,在老年大鼠主动脉和肠系膜动脉血管,选择性 α_(1b)亚型拮抗剂 CEC对 NE 引起的缩血管效应的阻断作用显著减弱,硝苯吡啶(选择性阻断 α_(1a) 亚型的效应)对 NE 缩血管效应的阻断作用显著增强。整体实验显示老年大鼠硝苯吡啶的降血压作用比年轻大鼠增强,在用硝苯吡啶的基础上给予苯肾上腺素升血压作用减弱。上述结果提示:与年轻大鼠相比较,老年大鼠 α_(1-) 肾上腺素受体储备减少,α_(1a) 亚型相对 α_(1b)亚型的比率增高。     

中枢组织胺H3受体在睡眠-觉醒调节中的功用及作为治疗睡眠障碍药物干预靶点的依据

中枢组织胺(组胺)神经元位于下丘脑后部并广泛投射到全脑各部,在维持上行觉醒方面发挥重要作用。组胺H3受体调节组胺合成、释放及组胺神经元的活动,还参与调节脑内其它神经递质释放。凭借广泛区域表达和对多种神经递质的调节,H3受体近年备受重视并成为睡眠调节和对抗睡眠-觉醒障碍的有力药物干预靶点。随着对H3受体研究的深入及其在临床领域的应用,有必要对H3受体在睡眠觉醒调节中的作用作一综述,这对进一步探索H3受体的生理功能和临床药理学研究具有重要意义。     

中枢组胺H3受体对哮喘豚鼠呼吸运动的影响

目的:探讨中枢组胺H3受体与哮喘发病的关系。方法:动物经侧脑室插管给药后,记录膈肌放电活动(DA)和呼吸频率(RR)。免疫组织化学方法检测下呼吸道内SP样免疫反应物的含量。荧光分光光度法测定脑内组胺含量。结果:①静脉注射卵蛋白(0.1mg/kg)诱发哮喘急性发作后,动物RR加快,DA幅度减小,同时下呼吸道内SP样免疫反应物的数量明显增加(P<0.01),下丘脑和皮质内组胺含量增多(P<0.01)。②哮喘急性发作后,侧脑室注射H3受体激动剂RAMH(5μg)后,与哮喘组相比,RR明显降低,DA幅度明显增加(P<0.01)。下呼吸道内SP样免疫反应物的数量明显减少(P<0.01)。③哮喘缓解期,侧脑室注射组胺H3受体拮抗剂THIO(20μg)后,RR明显加快,DA幅度减小。下丘脑和皮质内组胺含量均高于对照组(P<0.05)。结论:脑内组胺H3受体参与了对哮喘发作的神经性调控过程。     

延髓孤束核微量注射可乐宁对自发性高血压大鼠血压和心房钠尿因子的影响

将卒中型自发性高血压大鼠(SHR_(sp))和正常血压对照大鼠(WKY)随机分为可乐宁、α_1受体拮抗剂育亨宾加可乐宁及对照组,进行孤束核(NTS)内微量注射。实验观察到,在SHR_(sp)中,可乐宁的降压效应及外周 ANF 释放减少的效应比 WKY 大鼠更明显。阻断α_2受体后,在 WKY 大鼠中,可乐宁的降压效应被完全阻断,而在 SHR_(sp)仅部分被阻断;两种大鼠的外周 ANF 与对照组相比无明显差异。可乐宁组两种大鼠的血浆儿茶酚胺水平明显降低,育亨宾可阻断该反应。以上结果提示,ANF 未参与 NTS 内微量注射可乐宁引起的降压效应,在 SHR_(sp),ANF 释放的减少可能为血压依赖的代偿反应;可乐宁通过α_2受体介导抑制外周儿茶酚胺的释放。     

心交感神经对缺血心肌区血液中TXB2和6—酮—PGF1α浓度变化的影响

本实验在54只麻醉开胸犬,分别观察了心交感神经和α、β受体阻断剂对心肌缺血早期血小板功能变化的影响。结果表明,阻断冠脉后,心肌缺血区血液中TXB_2和6-酮-PGF_(1α)含量明显升高,血小板计数减少,随缺血时间延长,变化程度也增大。缺血心肌局部外敷2％利多卡因湿沙条或切除双侧星状神经节,分别阻断心交感神经的传入和传出效应,发现阻断冠脉后各参数变化程度明显减轻,与单纯阻断冠脉后各参数变化相比,有显著差异,P<0.01。切除星状神经节并由静脉输注去甲肾上腺素后再阻断冠脉,可重新恢复单纯阻断冠脉后的各参数变化,但输注生理盐水无影响。α和β受体阻断剂对上述参数的影响途径不同。α_2受体阻断剂育亨宾和非选择性α受体阻断剂酚妥拉明,可明显减轻TXB_2和6-酮-PGF_(1α)升高及血小板计数降低的程度,与单纯阻断冠脉后的各参数变化程度相比,有显著差异,P<0.01。但α_1受体阻滞剂哌唑嗪无此作用。和α_2受体阻断剂一样,β受体阻断剂心得安对缺血后上述参数的变化也具有明显改善效应。这些结果提示,心交感神经在血小板功能变化中具有重要作用;育亨宾和酚妥拉明是通过阻断血小板膜α_2受体发挥作用的;在输注心得安而未阻断血小板膜α_2受体时所看到对缺血后血小板功能参数的改善效应,提示β受体阻断剂可能     

异丙肾上腺素对α受体的激动作用

Spancer应用100μg异丙肾上腺素(ISO)引起肾血管收缩,有些实验也曾出现ISO收缩脑血管的效应。我室在离体兔主肺动脉上观察到,大剂量ISO产生显著的收缩效应,收缩效应可为α阻断剂所阻断,而为β阻断剂所加强。阻断后的效应随剂量增加而加强,显示大剂量ISO兴奋α与β受体,β作用被掩盖,突出α的作用。大剂量ISO还引起豚鼠输精管收缩,也说明ISO作用于α_1受体。     

α_1,α_2受体的突触前后定位和亚亚型划分

突触前和突触后都有α_1和α_2受体。对突触前α_1受体的功能有不同看法,可能与突触前α_2受体类似;突触后α_2受体的功能亦与突触后α_1受体类似,但有差别。α_1受体可再划分出高亲和力α_1受体与低亲和力α_1受体:α_(1a)、α_(1b)受体;还有人提出α_(1(?))受体,依赖和不依赖细胞外钙的α_1受体的概念。α_2受体可再划分为低亲和力α_2受体(α_(2L))和高亲和力α_2受体(α_(2H))。     

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对非酒精性脂肪性肝炎治疗作用的研究

目的 研究血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(洛沙坦)对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗作用.方法 采用自身对照的方法,30例同时患有NASH与高血压的患者给予洛沙坦(50 mg/d)治疗,持续1年.结果 治疗后,患者血清TGF-β1、ALT及铁蛋白水平显著下降,同时病理学检查证实20例患者(67％)出现肝脏炎性坏死的减轻、15例患者(75％比例?)出现铁沉积的消失.此外,在治疗的过程中没有发现任何副作用.结论 本研究提示血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可能对NASH具有治疗作用.     

网粒体超疏水性在茶小绿叶蝉防杀虫剂渗透中的屏障效应

【目的】茶小绿叶蝉Empoasca onukii体表覆盖的网粒体具有超疏水性，杀虫剂喷雾触碰虫体后药滴动态是否受网粒体影响尚未完全清楚。本研究旨在明确网粒体在茶小绿叶蝉成虫抵御杀虫剂雾滴渗透的屏障作用。【方法】以罗丹明B(RhB)作为指示剂添加到测试的杀虫剂(联苯菊酯和茚虫威)中，利用可拍照显微镜观察记录联苯菊酯(1.25 mg/L和0.05 mg/L)和茚虫威(0.006 mg/L和0.0009 mg/L)喷雾处理后24 h，茶小绿叶蝉成虫翅面药滴滚落、蒸发、被抖动扫除等行为动态，分析翅面药滴大小与蒸发后固化形态的关系；测定网粒体移除前后药滴与翅面的接触角，统计不同疏水性翅面上的网粒体分布密度；收集并利用扫描电镜分析叶蝉体表抖落的药滴及药剂颗粒是否含有网粒体，同时观察网粒体与翅面残留溶质接触的显微形态。【结果】药滴动态观察显示，圆球状药滴在茶小绿叶蝉成虫翅面不会自行滚落，72.0%成虫静止等待翅面药滴蒸发，蒸发后形成药剂颗粒或不规则药斑与药滴大小无关，而与虫体翅面的疏水类型有关，蒸发后24 h内翅面的药剂颗粒都被叶蝉抖动扫除；在叶蝉疏水性强翅面上，药滴的静态接触角为141.63±8.06°，药滴蒸发后形成药剂颗粒，网粒体分布密度为6.1±1.2粒/μm²，而疏水性弱的翅面上药滴蒸发形成药斑，网粒体分布密度为2.2±0.9粒/μm²；SEM图片显示被茶小绿叶蝉抖落的药滴和药剂颗粒表面均带有网粒体，药斑和药剂颗粒的显微结构显示网粒体出现聚集并与残留溶质相融合。【结论】超疏水性网粒体的均匀分布决定药滴触碰茶小绿叶蝉成虫翅面后形成圆球状，网粒体的亲油性及团聚性促使药滴蒸发后形成药剂颗粒，网粒体的脱落性使药剂颗粒可被茶小绿叶蝉成虫抖动扫除。     

苍术素对大鼠心脏正性肌力的作用及其机制*

目的: 研究中药苍术的有效成分苍术素(Atractylodin)的正性肌力作用及其机理。方法: 随机选取6只雄性SD大鼠进行在体压力-容积环 (P-V loop)实验,加药前为Control组,经腹腔注射苍术素(3 mg/kg)后为苍术素组(自身对照),分析6只雄性大鼠加药后对大鼠左心室心输出量、容积及动脉压的作用;大鼠离体心脏灌流实验中,依次灌流给药:第一部分为Control→ 0.1→1→10 μmol/L苍术素浓度梯度灌流,第二部分为Control→200 nmol/L H89 (PKA抑制剂)→200 nmol/L H89+10 μmol/L 苍术素,第三部分为Control→500 nmol/L KN-93 (CaMKII抑制剂)→500 nmol/L KN-93+10 μmol/L 苍术素,第四部分为Control→10 nmol/L Calyculin A (PP1, PP2A抑制剂)→10 nmol/L Calyculin A+10 μmol/L 苍术素,加药前的正常空白组为Control组,分析每部分各6只雄性大鼠的组间左心室发展压的变化;在大鼠心肌细胞钙释放实验中,分组、给药的方法和浓度同离体心脏实验,分析来源于6个雄性大鼠6个左心室心肌细胞组间钙释放幅值的变化。结果: ①P-V loop实验表明:与Control组相比,苍术素组(3 mg/kg)腹腔注射30 min后,显著增加大鼠心输出量、搏出功及心率(P＜0.05),降低动脉舒张压(P＜0.05),而对收缩压无明显影响;②离体心脏实验表明:与Control组相比,苍术素组(0.1, 1, 10 μmol/L)灌流10 min后,能显著增加大鼠离体心脏左心室发展压(LVDP) (P＜0.05),其作用能被H89组(200 nmol/L)所阻断;③心肌细胞钙释放实验表明:与Control组相比,苍术素组(10 μmol/L)灌流10 min后,基于肌浆网钙泵(SERCA2a)显著增加大鼠心肌细胞钙释放幅值(P＜0.05),其作用能被H89组(200 nmol/L)所阻断。结论: 苍术素具有正性肌力作用,其血流动力学特点表现为降低在体大鼠动脉舒张压而不增加收缩压,苍术素的正性肌力作用机制是通过PKA-SERCA2a通路发挥的。