纹状体A2AR/D2DR拮抗效应在运动功能调节中的研究进展

纹状体是运动调控的关键组成部分,对机体运动控制发挥重要作用。腺苷A2A受体(adenosine A2A receptor, A2AR)与多巴胺D2受体(dopamine D2 receptor, D2DR)在纹状体投射到苍白球的神经元中高度共表达,形成的A2AR/D2DR异聚体具有拮抗效应,共同调节纹状体接收到的谷氨酸能和多巴胺能投射,通过改变纹状体神经元的活性,控制投射向下级核团的GABA能输出,调节基底神经节直接通路和间接通路的平衡,最终对运动产生影响。A2AR/D2DR在细胞水平以及行为水平上的拮抗效应,为其在运动疲劳和帕金森病的运动功能改善上提供了新的靶点。该文将对A2AR/D2DR拮抗效应在运动功能调节中的研究进行综述,为后期研究运动的中枢干预靶点提供新的可能性。     

D2DR在纹状体突触可塑性及运动障碍中枢调控中的作用

多巴胺Ⅱ型受体在大脑基底神经节纹状体区域表达丰富,可反馈性调节突触前多巴胺合成并介导细胞信号转导。纹状体神经元突触可塑性受多巴胺Ⅱ型受体介导的cAMP/PKA和PLC信号通路调节,也是自主运动控制的神经基础。在运动性疲劳及以帕金森病为代表的运动功能障碍的中枢疾病中,多巴胺Ⅱ型受体通过平衡基底神经节直接通路和间接通路发挥重要作用。本文对多巴胺Ⅱ型受体在纹状体神经元突触可塑性和运动功能障碍中枢调控中的作用进行综述,为相关疾病的靶向干预和治疗提供理论基础。     

纹状体中等多棘神经元侧抑制效应与基底神经节运动功能调控

中等多棘神经元(medium spiny neurons,MSNs)是纹状体的主要投射神经元,其细胞膜上表达的不同类型多巴胺(dopamine,DA)受体,分别参与基底神经节直接与间接两条运动神经通路功能的调节。近年来发现,纹状体相邻MSNs之间还存在突触连接,这种突触结构对直接或间接通路的电活动产生侧抑制效应(lateral inhibition),并通过其前馈作用进一步调节基底神经节信息输出核团的兴奋性。因此,纹状体MSNs的侧抑制效应对运动的精确调节具有重要意义。本文拟从纹状体神经元构筑与侧抑制突触效应、纹状体MSNs侧抑制突触效应参与基底神经节调控的生理学机制、MSNs侧抑制效应异常与帕金森病(Parkinson's disease,PD)等方面对纹状体MSNs侧抑制效应与基底神经节功能调控的机制进行综述。     

多巴胺释放对纹状体神经元信息编码的影响

运动功能是在神经系统直接或间接调控下协调完成的,基底神经节对于运动功能的执行起至关重要作用,其中纹状体在基底神经节处于中心地位,接受多巴胺能神经元的投射,通过直接、间接通路参与运动的调控。多巴胺能神经元中多巴胺的释放以活性区介导的快速突触传递的方式进行。活性区由Bassoon、RIM和ELKS三种支架蛋白组成,其中RIM蛋白对多巴胺释放起调节作用。纹状体不同类型的神经元电活动随着多巴胺释放含量的变化出现适应性变化。当纹状体去多巴胺支配时,中等多棘神经元和快放电中间神经元放电频率显著增加;当纹状体多巴胺耗竭时,大胆碱能中间神经元出现pause-rebound编码模式。本文对多巴胺运动控制的分子机制展开讨论,并对其在运动疲劳中枢机制中的研究进行综述,为纹状体神经元靶向干预提供理论依据和新思路。     

基底神经节中多巴胺和腺苷受体二聚化及其药理学意义

近年来,大量研究发现G蛋白偶联受体不仅以单体形式,而且以同源或异源二聚体形式存在。腺苷A1受体和多巴胺D1受体以及腺苷A2a受体和多巴胺D2受体分别共存于基底神经节中纹状体向黑质和脚内核投射的神经元以及纹状体向苍白球投射的神经元内。A1／D1、A2a／D2受体形成受体异聚复合体构成了受体一受体之间相互作用的分子基础。腺苷和多巴胺受体之间在细胞水平以及行为水平上拮抗性的相互作用为其在帕金森病、精神分裂症、舞蹈病和药物依赖等疾病的治疗上提供了新的靶向。     

Erk/MAPK信号通路对基底神经节运动控制作用的差异调控

细胞外信号调节激酶1和2(Erk1/2)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的关键成员，通过磷酸化细胞质和细胞核内的多种底物参与正常及病理状态下的细胞活动。以纹状体为核心的基底神经节(basal ganglia, BG)被认为是运动控制相关的重要结构。Erk1/2通过对纹状体胞外多巴胺(DA)和谷氨酸(Glu)信号进行整合，协调了细胞增殖、分化及转录和翻译等重要细胞事件。研究显示，纹状体多巴胺受体1型中等多棘神经元(D1-MSNs)和多巴胺受体2型中等多棘神经元(D2-MSNs)上，Erk/MAPK信号通路具有差异性调控运动行为的作用。纹状体D1-MSNs的Erk1/2通过多巴胺D1样受体(D₁R)激活cAMP/PKA通路促进运动行为，D2-MSNs的Erk1/2通过多巴胺D2样受体(D₂R)和α-氨-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)抑制运动行为。此外，Erk/MAPK信号通路还能参与调节帕金森病(PD)、亨廷顿病及成瘾行为相关的病理生理学进程。Erk/MAPK信号通路干预能够有效缓解相关运...     

帕金森病基底神经节神经递质失衡的研究进展

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种老年神经系统退变性疾病,主要病理改变是中脑黑质致密部多巴胺能神经元渐进性变性死亡,从而引起基底神经节的功能失调。近年的研究显示,多巴胺能神经元的丢失并不是帕金森病发病的唯一因素,基底神经节中其它神经递质,包括谷氨酸、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱等,在帕金森病的发病中也有重要的作用。在疾病发生发展过程中,神经递质的合成、分泌发生紊乱,基底神经节网络调控功能失调,导致了以运动系统症状为主的临床表现。本文就帕金森病状态下基底神经节中主要神经递质失衡的研究进展作一综述。     

习惯化用药及其策略转换的神经环路调控机制

目标导向和习惯化行为策略转换缺陷是习惯化觅药行为形成的主要原因.以往认为,前额叶皮层对负责目标导向系统的背内侧纹状体控制能力的减弱介导了习惯化行为.然而,最新研究发现,背外侧纹状体(DLS)的直接通路和间接通路可选择性调控目标导向和习惯化系统.并且,运动皮层对DLS的投射可通过双向调节多巴胺D1受体(D1DR)和D2受体(D2DR)神经元突触可塑性,调控直接通路和间接通路间的协同或拮抗作用.近期研究还发现,杏仁核作为调控情绪的关键脑区,可通过中央杏仁核与基底外侧杏仁核间的功能迁移,从而介导习惯化觅药行为中伏隔核与DLS间的功能连接.此外,纹状体内D1DR和D2DR神经元对习惯化觅药行为的调控存在竞争关系.鉴于此,本文将重点讨论伴随习惯化用药形成发生行为策略转换缺陷相关的细胞特异性和环路特异性的脑功能异常机制.     

mGluRs调节皮层-纹状体突触可塑性与运动防治帕金森病的研究进展

皮层-纹状体谷氨酸(glutamate, Glu)能通路的异常兴奋是帕金森病(Parkinson's disease, PD)的关键病理基础。代谢性谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors, mGluRs)可通过调节突触前Glu释放和突触后传递调控皮层-纹状体突触可塑性,是PD临床治疗的重要干预靶点。运动疗法作为PD康复的重要手段,可显著减缓PD运动和认知的退变,其机制可能与重塑皮层-纹状体突触结构与功能有关。该文就mGluRs调控皮层-纹状体通路Glu传导与运动防治PD的神经生物学机制等方面进行综述。     

内源性大麻素系统调节的突触可塑性与帕金森病

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种以运动功能障碍为主要临床特征的神经退行性疾病。皮层-纹状体谷氨酸能通路活动异常增强,谷氨酸(glumate,Glu)释放增多引起的兴奋性毒作用与帕金森病的发生发展密切相关。内源性大麻素系统(endocannabinoid system,eCBs)作为一类神经调质系统,可调节突触前Glu的释放,并调节皮层-纹状体通路内源性大麻素介导的长时程抑制(endocannabinoid-mediated long-term depression,eCB-LTD)发生。帕金森病的病理机制可能与eCB-LTD受损存在一定关联。     

基底神经节在运动调控作用中的研究进展

基底神经节是大脑皮质下一群神经核团的统称,主要负责运动调控、运动学习和情绪认识。经典的基底神经节模型描述了信息如何通过基底神经节两条神经通路返回大脑皮层,以实现对运动的正常调控。目前认为多种运动功能障碍性疾病的发生都与基底神经节功能异常有关,然而,其如何调控运动的运动学,如速度、方向和运动强度等还不是很清楚。现对基底神经节在运动调控作用中的研究进展进行综述,为进一步研究提供参考。     

多巴胺D_2样受体直接调节正常及帕金森病模型大鼠苍白球神经元自发放电（英文）

苍白球是基底神经节间接环路的重要核团,在机体正常及病理状态下调节运动功能。前期研究工作显示苍白球接受来自黑质纹状体轴突侧支的多巴胺能纤维支配。苍白球表达多巴胺D1和D_2样受体。本研究旨在采用多管微电极细胞外电生理记录技术,探讨多巴胺D_2样受体对正常及帕金森病模型大鼠苍白球神经元自发放电的直接调控效应。结果显示,在正常大鼠上,微压力给予多巴胺D_2样受体激动剂quinpirole对苍白球神经元自发放电发挥不同的电生理效应。在所记录的61个苍白球神经元,quinpirole可使24个神经元的放电频率增加(62.7±11.2)%,而使另外16个神经元放电频率降低(37.5±2.9)%,联合给予D_2样受体阻断剂sulpride可阻断quinpirole对苍白球神经元自发放电的调控效应。在6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)帕金森病模型大鼠损毁侧所记录的47个苍白球神经元中,quinpirole可使其中25个神经元的放电频率增加(64.2±10.1)%,而使另外11个神经元放电频率降低(51.9±6.2)%。以上结果提示,多巴胺D_2样受体双向调节苍白球神经元的自发放电活动;在帕金森病状态下,多巴胺D_2样受体仍具有双向调节苍白球神经元兴奋性的效应。     

反应抑制的额叶-基底神经节模型

额叶-基底神经节模型构成运动控制网络,其网络主要由额下回、辅助运动区、初级运动皮层、初级躯体感觉皮层及基底神经节亚区组成,是调节反应抑制能力的主要网络。目前,评测反应抑制能力的范式主要包括Go/No-Go与Stop-signal范式。多项研究发现,这两种实验范式在进行抑制任务时额叶及基底神经节亚区存在不同的激活,提示其抑制机制可能有所不同。其中,Go/No-Go任务是否由超直接通路调控抑制过程还有待探讨,Stop-signal任务则可能需要间接通路、超直接通路实现对抑制过程的调控。运动控制网络与感觉运动网络、默认模式网络之间的交互作用可能在治疗反应抑制缺陷与其他脑功能疾病中发挥调节作用。     

阴虚动风证帕金森病异动症大鼠大麻素CB1受体变化及复方地黄方的干预作用

目的探讨阴虚动风证帕金森病(PD)异动症(LID)大鼠纹状体内大麻素CB1受体的表达及复方地黄方的干预作用。方法采用6-羟基多巴胺(6-OHDA)偏侧损毁黑质制备帕金森病大鼠模型,进一步腹腔注射左旋多巴+苄丝肼(50 mg/kg左旋多巴和12.5 mg/kg苄丝肼)制备LID大鼠模型,并随机分为LID组、复方地黄方组,另取正常对照组、假手术组大鼠为对照,每组6只。分别在4周、6周进行神经行为学检测后,处死大鼠并取纹状体,应用Western blot法测定各组大鼠纹状体内大麻素CB1受体的表达情况。结果 LID大鼠随造模时间延长,AIM评分呈增加趋势(P0.05),旋转启动时间呈缩短趋势(P0.05),旋转持续时间呈增加趋势(P0.01),剂峰旋转圈数呈减少趋势(P0.05),复方地黄方可改善上述变化。LID大鼠大麻素CB1受体表达增加,且随造模时间延长呈现减少趋势(P0.01),而复方地黄方干预后大麻素CB1受体的表达呈现逐渐增加的趋势(P0.01)。结论LID模型大鼠大麻素CB1受体的含量明显升高,其变化能够较好的反映阴虚动风证的严重程度,复方地黄方干预LID模型大鼠可能是通过激活纹状体内大麻素CB1受体,抑制兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸)的释放和诱导细胞发生级联反应来减弱神经元的兴奋性,从而起到减轻L-dopa的兴奋毒性的作用。     

大麻素受体系统对视网膜细胞离子通道和突触传递的调控

内源性大麻素系统在脊椎动物视网膜中广泛分布。大麻素受体(cannbinoid receptor)主要有CB1和CB2两个亚型,与内源性配体N-花生四烯酸氨基乙醇(N-arachidonoylethanolamide,anandamine,AEA)和2-花生四烯酸甘油(2-arachidonyl glycerol,2-AG)结合调控视网膜神经元和胶质细胞的功能,从而参与调控视网膜视觉信息的处理。本文结合我们研究组近年在视网膜大麻素受体系统的研究结果,综述了有关大麻素CB1和CB2受体对视网膜细胞离子通道和突触传递调控及其机制的研究进展。     

运动奖赏效应及其神经生物学机制的研究进展

身体活动不足已经成为当今社会的公共卫生问题。深入理解运动的奖赏效应及其可能的神经生物学机制,将为改善身体活动不足提供科学有效的干预靶点。本文指出运动是一种典型的自然奖赏行为。大脑奖赏相关的腹侧背盖区-伏隔核的多巴胺能神经环路、前额叶皮质-伏隔核的谷氨酸能神经投射、红核-腹侧背盖区的谷氨酸能神经投射是调控运动奖赏效应的关键神经环路机制。此外,多巴胺、内源性大麻素系统和内源性阿片肽等多种神经分子参与了运动奖赏效应的调控。然而,大脑奖赏系统的过度激活将会导致运动成瘾。     

DARPP-32、多巴胺系统与神经元信息整合

Dopamine and CAMP-regulated Phosphoprotein(DARPP-32)是脑内新纹状体等重要核团的神经元内存在的一种具有多方面信息调节与整合作用的蛋白质。多巴胺、谷氨酸等神经递质与相应受体结合后,使DARPP－32的34－苏氨酸等的磷酸化状态发生改变,继而影响PP－1、PP2B等重要磷酸酯酶的活性,使神经内从各种途径获取的信息得以整合,神经元的生理功能及其控制的行为发生改变。DARPP－32的功能与多种神经递质及其受体密切相关,其功能可用基因敲除技术进行探究。     

强啡肽对纹状体内D_1多巴胺受体反应的调节

用6-羟多巴胺破坏黑质纹状体通路,使大鼠多巴胺耗竭后,应用原位杂交组织化学方法测量D1多巴胺受体对即早基因c－fos和zif268诱导反应,分析强啡肽对突触前、后调节作用。先用D1多巴胺受体激动剂SKF－38393反复处理动物,促进纹状体内强啡肽表达,在伏隔核强啡肽表达增加,同时伴随着即早基因c-fos和zif268的减少．在纹状体的背部和两侧,强啡肽表达虽大量增加,而D1多巴胺受体反应仍然维持原水平．在中央纹状体区,即早基因的表达处于中间水平。结果提示,纹状体内强啡肽起着调节多巴胺输入到纹状体黑质神经元的作用,包括突触前、后位置;并且调节作用在纹状体的腹、背侧区是不同的     

蝉花虫草镇痛化合物对痛风大鼠转录组及Adora1等疼痛相关基因的影响

本研究采用活性追踪的方法从蝉花虫草Ophiocordyceps sobolifera中分离提取了镇痛活性物质N~6-(2-羟乙基)腺苷[N~6-(2-hydroxyethyl)-adenosine,HEA],并通过转录组测序技术探索了HEA对痛风模型大鼠疼痛相关基因的影响。结果表明932个基因存在差异表达,将差异基因与在线疼痛基因大数据及相关文献进行比对,发现了57个疼痛相关基因,其中12个基因与镇痛相关,包括上调表达的腺苷A1受体基因(Adora1)及A2A受体基因(Adora2a)。应用Western blot的方法验证了HEA(7.5mg/kg)诱导镇痛靶标受体腺苷A1受体(A1R)表达上调、腺苷A2A受体(A2AR)表达下调。选择性A1R拮抗剂DPCPX显著抑制HEA对A1R的上调表达作用。综上所述,蝉花虫草的镇痛活性物质为HEA,而HEA可能通过激活腺苷A1R、下调A2AR及调控一系列疼痛相关基因发挥其镇痛作用。     

三磷酸腺苷结合盒转运体A1研究的最新进展

就三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)的结构、功能及调控研究的最新进展作一综述.ABCA1是一种膜整合蛋白,它具有多种复杂的功能,能介导细胞内磷脂和胆固醇流出到贫脂载脂蛋白A-I,并且在高密度脂蛋白代谢过程中起重要作用.人类ABCA1变异将引起严重的高密度脂蛋白不足,其特征为载脂蛋白A-I和高密度脂蛋白缺陷以及动脉粥样硬化.ABCA1的表达受到多种物质高度调控.细胞核受体主要通过作用于ABCA1启动子DR4元件参与调节ABCA1表达.第二信使环磷酸腺苷通过作用于转录水平和翻译水平上调ABCA1表达.细胞因子对ABCA1转录具有多效性和矛盾效应.除此以外,各种蛋白质和酶类如蛋白激酶A,蛋白激酶CK2,组织蛋白酶D也参与ABCA1表达调控.