转录因子Nrf2在肝脏疾病中的作用

NF-E2相关因子2(nuclear erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是一种能调节肝脏中大量解毒和抗氧化防御基因表达的重要转录因子.氧化应激与各种形式的肝损伤有密切的关系.Nrf2由亲电体压力或氧化应激激活,并通过结合抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)诱导其靶基因,从而对细胞产生保护作用.因此,Nrf2通路在肝脏疾病中的作用已被深入研究.多种动物模型研究结果表明,Nrf2通路通过靶基因表达,在对抗病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝及肝癌方面表现出了不同的生物功能.根据Nrf2及其信号通路在对抗肝损伤中产生保护作用的相关文献,本文综述并讨论了其作为治疗肝损伤的药物作用靶点方面可能的应用前景.     

Nrf2/ARE通路在抗病原生物感染中的作用研究进展

氧化应激反应是病原生物感染并致病的重要环节,病原生物感染可诱导宿主细胞产生大量的活性氧(ROS)或直接激活Nrf2/ARE通路,产生一系列保护性蛋白,保护宿主细胞抵抗氧化应激损伤。转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)是宿主细胞调节抗氧化应激的一种关键转录因子,可与抗氧化反应元件(ARE)相互作用,诱导抗氧化酶/Ⅱ相解毒酶基因的表达,从而在细胞保护防御中发挥重要作用。Nrf2的表达活性与病原生物感染密切相关,对N rf2/ARE通路在抗病原生物感染中的最新研究进展进行了综述。     

Nrf2及天然产物导向的Nrf2激活剂研究进展

氧化应激能够破坏细胞内氧化还原平衡,造成系统和组织损伤,最终引起一系列疾病的产生。转录因子E2相关因子2(Nrf2),受Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)蛋白的调控,是细胞氧化应激反应中的关键因子,在氧化应激条件下,Nrf2从Keap1中分离,然后进入细胞核与抗氧化反应元件(ARE)结合,增加了Ⅱ相解毒酶的表达,保护细胞免受氧化损伤。天然产物对于药物发现具有重要意义,研究显示,Nrf2激活剂绝大多数也是天然产物或天然产物的衍生物。本文介绍Nrf2-Keap1信号通路的作用机制以及常见的天然产物导向的Nrf2激活剂。     

血管内皮Nrf2-ARE通路调控的研究进展与展望

核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)是一种对细胞氧化应激十分敏感的基因转录因子,可诱导依赖抗氧化反应元件(ARE)的多种抗氧化蛋白的合成;Nrf2由Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)扣押于胞浆并被转运至26S蛋白酶体降解,从而维持在生理状态下Nrf2的低转录活性;创伤及氧化应激可诱导Nrf2从Keap1解离并转位至胞核,从而启动下游靶基因的转录激活.由蛋白激酶C(PKC)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、肌酸激酶2(CK2)等蛋白激酶介导的Nrf2磷酸化、亲电子物质对Keap1巯基的修饰,以及泛素-蛋白酶体系统均与Nrf2-ARE通路的转录调控有关.     

氧化和化学应激的防御性转导通路——Nrf2/ARE

Nrf2/ARE是近年新发现的机体抵抗内外界氧化和化学等刺激的防御性转导通路．生理条件下,NF-E2相关因子2(Nrf2,NF-E2-related factor 2)在细胞质中与Keap1结合处于非活性、易降解的状态.在内外界自由基和化学物质刺激时,Keap1的构象改变或者Nrf2直接被磷酸化,导致Nrf2与Keap1解离而活化．活化的Nrf2进入细胞核,与抗氧化反应元件(ARE)结合,启动ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶体/分子伴侣等基因转录和表达以抵抗内外界的有害刺激．MAPK、PI3K/AKT、PKC等信号通路分子广泛参与了Nrf2的活化和核转位过程,但是具体何种通路被激动、何种通路发挥主导作用,取决于刺激物种类、刺激方式和细胞类型．本文就Nrf2分子结构、Nrf2活化机制、Nrf2/ARE调控的下游基因、与Nrf2相关的信号通路分子以及其在肿瘤、炎症、衰老等应用领域的最新进展进行综述．     

内皮细胞和平滑肌细胞氧化应激时Nrf2/ARE信号通路对抗氧化基因表达的调控:与动脉粥样硬化和先兆子痫的关系

动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾功能衰竭和先兆子痫等血管疾病时活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增加,容易导致内皮依赖性血管舒张功能的损害和血管损伤,而细胞可以诱导多种编码Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白的基因表达,从而减轻ROS和亲电子物质介导的细胞损伤。一个被称为抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)或亲电子反应元件(electrophile response element,EpRE)的顺式转录调控元件,可以介导诸如亚铁血红素加氧酶1、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、硫氧还蛋白还原酶、谷胱甘肽-S转移酶和NAD(P)H:苯醌氧化还原酶等基因的转录。其他抗氧化酶,如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和非酶清除剂(如谷胱甘肽)等也参与ROS的清除。转录因子NF-E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, Nrf2)是属于Cap‘n’Collar家族的转录因子,具有碱性亮氨酸拉链(basic region-leucine zipper,bZIP),它在ARE介导的抗氧化基因表达中起重要的作用。在正常情况下,Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein-1,Keapl)与Nrf2耦联,并与肌动蛋白细胞骨架结合被锚定于胞浆,但是在半胱氨酸残基发生氧化的情况下,Nrf2和Keapl解耦联,进入细胞核并与ARE结合,从而激活多种抗氧化基因和Ⅱ相解毒酶基因的转录。蛋白激酶C、丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3激酶参与Nrf2／ARE信号转导的调控。本文综述了有关Nrf2／ARE信号转导通路在血管稳态和动脉硬化、先兆子痫等疾病情况下内皮及平滑肌细胞对抗持续性氧化应激中起的作用。     

Nrf2/HO-1/HMGB1信号通路在白血病细胞K562/A02化疗耐药中的机制研究

目的:通过观察高迁移率族蛋白1(HMGB1)、转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)及血红素加氧酶1(HO-1)基因沉默对白血病化疗耐药细胞(K562/A02细胞株)的影响,探讨该信号通路在白血病化疗耐药中的作用及其可能机制。方法:将HMGB1基因、Nrf2基因及HO-1基因的特异性干扰RNA分别转染阿霉素耐药细胞株K562/A02,荧光实时定量(RT-PCR)方法检测HMGB1、Nrf2及HO-1的mRNA表达水平,Western blot方法检测HMGB1、Nrf2及HO-1的蛋白表达水平,免疫荧光方法检测Nrf2的蛋白表达,并使用CCK-8方法检测转染前后K562/A02细胞株的细胞活性。结果:HMGB1基因、Nrf2基因或HO-1基因沉默的K562/A02细胞活性皆显著低于对照组及空白组(P0.05),化疗敏感性恢复。结论:HMGB1高表达导致了白血病细胞株K562/A02对阿霉素的化疗耐药,Nrf2/HO-1信号通路参与了HMGB1诱导的K562/A02细胞的化疗耐药,其表达上调可恢复K562/A02细胞对阿霉素的敏感性。     

核转录因子相关因子2的活化在肿瘤代谢中的作用

核转录因子(NF-E2)相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2, Nrf2）是细胞应对外界应激的主要调控因子,通过调控多种靶基因的表达,在生理条件下减轻氧化应激,维持细胞稳态。其上游受多种因素调控,包括氧化与亲电应激、外界营养状态、细胞内代谢中间产物和能量状态等。在肿瘤细胞中,异常活跃的Nrf2使其抗氧化能力增强,并且通过介导代谢重编程（metabolic reprogramming）,促进肿瘤细胞增殖和生长。Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1)是氧化和亲电应激感受器,通过募集泛素降解系统,对Nrf2的活性起主要调控作用。本文介绍Keap1依赖与非依赖条件下Nrf2的活化途径,着重介绍在肿瘤中Nrf2的异常活化,以及如何调控代谢重编程进而调节肿瘤细胞的合成代谢,最终促进肿瘤的进展。     

核因子E2相关因子2在运动改善非酒精性脂肪性肝病中的作用

核因子E2相关因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信号通路在维持心血管疾病、神经系统退行性疾病以及慢性代谢性疾病中的细胞稳态方面起关键作用。研究表明,以氧化应激、炎症和线粒体功能失调为特征的慢性疾病可通过增加Nrf2表达来恢复机体氧化还原状态,治疗或预防疾病。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一种由除酒精以外的其他多种因素导致的以肝脏脂肪变性为特征的慢性代谢性肝脏疾病,其患病率近年来在全球范围内逐渐增加。运动是防治NAFLD的有效手段,可通过运动方式、运动强度、运动环境和运动疲劳等因素影响Nrf2信号通路。本文通过阐述Nrf2信号通路的激活、其调控抗氧化的相关机制以及运动对Nrf2信号通路的影响,以NAFLD的发病机制为基础,探讨运动、Nrf2和NAFLD之间的关系,综述Nrf2在运动改善NAFLD中的作用及相关机制。为运动改善NAFLD的分子机制研究提供理论参考依据。     

Nrf2在阿尔茨海默病中的研究现状

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常见的神经系统变性疾病,主要病理特征为细胞外老年斑(senile plaques,SP)和细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)形成.但其发病机制不清,涉及多种病理学变化如炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡以及突触功能障碍等.核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是经典的调控机体抗氧化应激反应的核转录因子.Nrf2激活后诱导抗氧化蛋白的表达,提高机体的抗氧化应激能力.随着Nrf2抗氧化应激作用研究的深入,发现Nrf2不仅能够通过抗氧化应激延缓AD的发生发展,且在AD的病理性沉积物的清除、抗炎、抗凋亡、神经营养等方面扮演着重要的角色.近年来,由于多种针对单一靶点的抗AD药物临床试验的失败,有学者提出Nrf2可能是实现AD多靶点疗法的重要因子.因此,本文对Nrf2在AD中的研究现状做一综述,为寻找治疗AD潜在的生物学靶点提供理论依据.     

Salvianolic acid A protects RPE cells against oxidative stress through activation of Nrf2/HO-1 signaling

Reactive oxygen species (ROS) impair the physiological functions of retinal pigment epithelial (RPE) cells, which is known as one major cause of age-related macular degeneration. Salvianolic acid A (Sal A) is the main effective aqueous extract of Salvia miltiorrhiza. The aim of this study was to test the potential role of Sal A against oxidative stress in cultured RPE cells and to investigate the underlying mechanistic signaling pathways. We observed that Sal A significantly inhibited hydrogen peroxide (H₂O₂)-induced primary and transformed RPE cell death and apoptosis. H₂O₂-stimulated mitogen-activated protein kinase activation, ROS production, and subsequent proapoptotic AMP-activated protein kinase activation were largely inhibited by Sal A. Further, Sal A stimulation resulted in a fast and dramatic activation of Akt/mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling, followed by phosphorylation, accumulation, and nuclear translocation of the NF-E2-related factor 2 (Nrf2), along with increased expression of the antioxidant-response element-dependent gene heme oxygenase-1 (HO-1). Both Nrf2 and HO-1 were required for Sal A-mediated cytoprotective effect, as Nrf2/HO-1 inhibition abolished Sal A-induced beneficial effects against H₂O₂. Meanwhile, the PI3K/Akt/mTORC1 chemical inhibitors not only suppressed Sal A-induced Nrf2/HO-1 activation, but also eliminated its cytoprotective effect in RPE cells. These observations suggest that Sal A activates the Nrf2/HO-1 axis in RPE cells and protects against oxidative stress via activation of Akt/mTORC1 signaling.