肝脏类器官的研究及应用进展

肝脏疾病易感性差异大且个体间的肝脏细胞存在明显的异质性,因此开发体外能够长期存活并具有代谢功能的人体类肝组织细胞模型,对治疗终末期肝病、开展肝脏致病机理研究及药物筛选具有重要意义。过去十年中,体外三维类器官模型发展迅猛,为疾病模拟、精准化治疗领域的研究提供了新的工具,显示出巨大潜力。肝脏类器官具有患者的基因表达与突变特征,在体外能够较长时间地保持肝脏细胞功能,已被应用于疾病模拟及药物有效性研究,并具有进行原位或异位移植发挥治疗作用的应用潜能。就干细胞、肝脏原代细胞等不同来源的肝脏类器官的发展及近年的研究进展作了综述,以期为肝脏类器官在疾病建模、药物发现和器官移植领域的研究和应用提供新的思路。     

单细胞测序技术及其在肝脏疾病研究中的应用

近几年来,单细胞测序作为新兴的测序技术,可以从单个细胞的层面解析细胞的基因组和转录组等,突破了以往实验技术的瓶颈,能够反映细胞间的异质性,从而有利于揭示疾病发生发展的机制。肝脏是人体中重要的代谢器官,并在人体的脱氧、糖原储存和分泌蛋白的合成中发挥作用。肝脏在病原体感染、药物、代谢紊乱的影响下容易产生肝炎,炎症持续状态下肝脏机能有可能逐渐恶化导致肝硬化或肝癌等疾病。近几年来,单细胞测序技术在肝病研究中的应用日益增多。本文综述了单细胞测序技术在肝脏生理功能以及若干肝脏疾病中的最新研究进展,以期有助于今后肝病的基础科研以及指导临床肝病的诊治。     

人源肝脏类器官的研究及应用进展

肝脏是人体的主要代谢器官,在维持人体内环境稳态过程中起着关键调控作用。近年来,肝脏疾病严重威胁着人类健康,然而使用目前体外培养的细胞系和体内动物模型均无法深入揭示人肝脏疾病的发病机制,探索出有效潜在治疗靶点。人源肝脏类器官(human liver organoids, HLOs)是从人源细胞经体外3D分化培养得到的细胞团,能在体外模拟人肝脏的结构和功能,为人们理解肝脏生理结构、体外模拟肝脏疾病和开发治疗肝脏疾病药物提供了新模型。总结近年来具有代表性的HLOs模型的建立策略及应用,探讨目前HLOs模型存在的缺陷,以期为推动HLOs向临床应用提供参考。     

肝脏细胞分化和成熟的分子调控机制

肝脏是重要的代谢调控和药物解毒器官,执行体内多种生理功能。肝脏疾病已经越来越严重地影响着人体健康和生存质量。考虑到临床研究和转化医学的迫切需求,人们必须深入研究肝脏内各种细胞特别是肝实质细胞和胆管细胞的分化成熟过程及分子调控机制。该文概述了肝脏内起源于内胚层的肝实质细胞和胆管分化成熟的发育过程,总结了调控此过程的信号通路和转录因子,并简要介绍了最新技术对于肝脏发育研究的推动作用。这些结果对于人们在体外高效地诱导得到或建立更成熟、结构功能更完善的肝脏样细胞或肝脏类器官以及肝脏疾病的研究与治疗有重要意义。     

干细胞疾病模型在肝脏代谢疾病研究和药物研发中的应用

新药研发的失败率之高众所周知,其中一个原因是依靠动物实验获得的临床前数据无法真实反映人类生理情况,不可避免地在药物进入临床试验后产生偏差,最终可能导致研发失利。基于人诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)或成体干细胞建立的疾病模型一方面提供了大量的细胞原材料;另一方面,由于iPSCs或成体干细胞可来源于患者,因而可准确模拟疾病的遗传背景。因此,干细胞疾病模型为药物临床前试验提供了更贴近人体生理和病理情况的体外细胞模型。更进一步地,通过建立群体iPSCs细胞库,可在体外细胞培养皿内进行人类遗传学研究,采用全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)及定量性状基因座(quantitative trait locus, QTL)等方法筛选人群中与疾病、药物敏感性差异、细胞毒性差异相关的易感位点,为特定药物的毒性、易感性人群间差异等提供遗传学基础,进而为后续临床试验中合适的试验人群的招募提供理论依据。因而,干细胞疾病模型可潜在辅助新药研发,提高新药临床前试验的准确率,降低新药研发的周期和成本。本文以肝脏代谢疾病为对象,对干细胞来源的肝脏细胞疾病模型在代谢功能方面的生理机制研究、药物筛选和评估等领域进行综述。     

富集微量元素钼的研究及在微生物中的应用

钼是动物和人体所必需的微量营养元素,是固氮酶、硝酸还原酶、黄嘌呤氧化酶和亚硫酸氧化酶等多种酶的重要组成成分,参与和影响机体内多种代谢过程,如细胞内的电子传递、机体内铁代谢、醛氧化等。钼对癌症、肝脏疾病、心脑血管疾病以及克山病、龋齿、小细胞低色素性贫血和区域性脱发等地方病有很好的防治作用。     

综述: 自噬参与心脏疾病调控的研究进展

细胞自噬(autophagy)是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体内进行消化降解的过程．细胞自噬既是一种广泛存在的正常生理过程,又是细胞对不良环境的一种防御机制,参与多种疾病的病理过程．正常水平的自噬可以保护细胞免受环境刺激的影响,但自噬过度和自噬不足却可能导致疾病的发生．在心脏中,心肌细胞自噬对维持心肌功能具有重要的作用,自噬的异常可能导致各种心肌疾病如溶酶体储积症(Danon disease)等．各种心血管刺激如心肌缺血(ischemia)、再灌注(reperfusion)损伤、慢性缺氧(chronic hypoxia)等均可诱导心肌细胞自噬增强．而这些情况下心肌细胞自噬的作用还不清楚：它是否是一种潜在的细胞存活机制还是导致细胞死亡或疾病发生的病理性机制,或者是同时具有两种作用,目前还没有定论．心脏疾病是心肌功能出现异常时产生的各种病理状态的总称．在多种心脏疾病中,均伴随有心肌细胞自噬的改变,且影响着疾病的发生发展．在心肌肥厚(hypertrophic cardiomyopathy)中,细胞自噬程度降低而加剧心肌肥厚;在心力衰竭(heart failure,HF)中,细胞自噬增强可导致心肌细胞自噬性死亡;而在心肌梗死(myocardial infarction,MI)中,细胞自噬增强可减小梗死面积．但是细胞自噬在心脏疾病中到底扮演着怎样的角色,取决于细胞自噬发生的水平及病理状态．目前越来越多的人开始关注药物与细胞自噬调节之间的联系,且主要集中于抗肿瘤药物及心血管调节药物的研究．另外,有报道维生素类以及雌激素受体拮抗剂他莫西芬对细胞自噬也具有调节作用．研究心肌细胞自噬与心脏疾病的关系,以及药物对细胞自噬的调节,将有利于从自噬的角度探讨心脏疾病的发生发展过程及机制,开发出治疗心脏疾病的药物．     

FGF21与代谢性疾病防治及其运动干预

成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21, FGF21)属于成纤维细胞生长因子家族FGF19(fibroblast growth factor 19, FGF19)的亚型,不具有促成纤维细胞生长活性,且不与肝素特异性结合,是一种调节机体代谢的分泌型蛋白。在骨骼肌、肾脏、心脏以及血管和脂肪组织中 fgf21 表达比肝脏中高约7~10倍。FGF21可靶向脑、心脏、骨骼肌以及肾脏和肠等多种组织器官发挥作用。近来证实,FGF21已广泛应用于肝脂、糖脂代谢以及心血管疾病等代谢性疾病的预防与康复,可能成为代谢性疾病预防和康复的有效靶点之一。急性运动后骨骼肌FGF21表达显著升高,耐力运动可改善FGF21对肝脏脂肪调节的抵抗,有氧运动和抗阻运动可显著提高肝脏FGF21表达水平,单次急性运动后小鼠血清FGF21水平呈上升趋势。表明运动可显著提高循环和靶器官FGF21水平。积极开展运动介导的FGF21表达与肝脂、糖脂代谢紊乱及心血管等疾病康复研究,将为代谢性疾病预防与康复及其相关药物筛选提供新思路和新靶点。     

心脏类器官

类器官是体外构建的一类由多种类型细胞组成的,与体内器官或组织高度相似的三维培养物,它能够模拟细胞所属器官的某些结构和生理功能。心血管疾病患病率及死亡率一直处于上升阶段,相关基础研究主要基于细胞和动物模型。心脏类器官是对传统心血管疾病模型的有效补充,在体外更真实和准确地反映人体心脏的生物学特性和功能,使其在疾病机制研究、药物开发、精准医疗和再生医学等领域具有广泛应用前景和独特优势。该文主要介绍了心脏类器官作为新一代疾病模型在心肌梗死、心力衰竭、遗传性心脏病和心律失常等方面的应用,并探讨了类器官技术未来的发展方向和面临的挑战。     

非药物性处理抑制缺血再灌注肝脏细胞凋亡的研究进展

肝脏是人体最大的代谢器官,肝脏任何损伤都可能导致全身稳定状态的改变。肝脏缺血再灌注损伤(hepatic ischemia reperfusion injury,HIRI)是临床常见的导致脂肪肝、非酒精性肝硬化和肝癌等疾病患者进行肝移植后肝功能受损的重要原因。细胞凋亡(apoptosis)是细胞自主、有序的死亡,过程复杂,参与因素多。凋亡可以清除肝内受损的细胞,维持肝功能。故在HIRI中如何维持细胞凋亡的稳定状态成为保肝的关键。研究显示,多种非药物性处理可平衡HIRI中细胞凋亡,减少肝损伤。该文就近几年非药物性处理抑制缺血再灌注(ischemia reperfusion,IR)肝脏细胞凋亡作用的研究进展(如对凋亡诱导因素、凋亡信号转导通路、凋亡通路下游分子等)作一综述。     

肝脏衰老中凋亡的调控机制

肝脏是机体重要的代谢器官,在机体全身衰老中尤为重要。脂肪肝、肝硬化和肝癌等老年常见病都与肝脏衰老密切相关。细胞凋亡作为一种细胞自我清除的保护机制,在生物机体衰老过程中不可或缺。越来越多的研究证据表明,凋亡在肝脏衰老中起着重要作用。适度的凋亡对于肝脏衰老是必要的;过度凋亡会造成功能细胞的大量丧失、疾病恶化,甚至最后导致肝功能衰竭;凋亡不足则会使损伤的细胞积蓄,导致细胞坏死或癌变。因此,维持细胞凋亡在衰老肝脏中的适度平衡可延缓或减轻肝脏衰老对机体的影响。该文针对肝脏衰老过程中凋亡的调控机制包括氧化应激、基因不稳定性、脂肪毒性、内质网应激、营养感应失调等的研究进展进行了分析总结。     

三维肝细胞模型及其在化学性肝损伤评价中的应用

肝脏是机体代谢外源性化学物的主要场所,也是化学物及其代谢产物毒作用的重要靶器官。为了更加快速、准确地对化学物引起的肝损伤进行评估,选择贴近人体的细胞模型和培养方法至关重要。近年来研究发展了多种人源体外肝细胞模型,其中新兴的三维(3D)肝细胞体外模型具有类似体内肝脏表型、代谢能力,并适于长期体外培养,为药物等化学物的肝毒性测试提供了有力的体外评价工具。本文主要介绍目前常用的肝细胞模型的特点,以及球体模型、生物反应器、3D打印和肝脏芯片等3D培养系统,概述了这些模型在化学性肝损伤评估中的应用进展。     

自噬在疾病中的双重作用

自噬是细胞的一种正常的生理活动,参与细胞内损伤的蛋白质和亚细胞器经溶酶体途径降解的过程。自噬可以抵御外界的不良环境,在多种疾病中起着重要作用。近年来,大量研究表明自噬在细胞新陈代谢和生理功能上有双重作用,在疾病发生的不同时期,自噬起到不同的作用。通常情况自噬可以及时的清除细胞内损伤的蛋白质,作为一种细胞的保护机制,但是自噬的持续活化,导致细胞内大量蛋白质的降解,使细胞无法维持其基本结构,最终将导致细胞坏死或凋亡。自噬、凋亡和坏死的转化,很有可能受到p53、Bcl-2、Beclin-1、ATG5、TG2及p62等信号分子调控。肝脏和心脏是维持人体生命活动的重要器官,自噬在脂肪肝、肝硬化、心肌梗塞及心脏衰竭等疾病中扮演着重要的角色。本文总结了自噬、凋亡及坏死的相互关系,自噬在疾病中的双重作用,并重点介绍自噬在肝脏和心脏疾病中的作用。     

铁过载引起的疾病：一种“沉默”的疾病

铁是人体生命必需的微量元素,但摄入过多也会对身体健康造成危害。在广大公众心目中．往往只认识到铁提供给人体营养价值的一面,而忽视了铁过量的潜在危害。铁过量会影响心脏、肝脏、内分泌系统和其他器官的正常功能。介绍了血色病、神经退行性疾病、癌症等与铁过载有关的疾病,以期引起人们对铁代谢的全面认识。     

肝脏类器官研究进展与应用

肝脏是人体重要的代谢器官,也是疾病高发器官。近年来,肝脏疾病发病率逐年上升,原发性肝癌已成为世界范围内癌症相关死亡的第二大病因。因此,深入了解肝脏生理机能,开发肝脏生理代谢及相关疾病致病机理研究的实验平台,寻找肝脏体外再生的新策略和方法,有望为肝脏疾病的发病机制研究、早期诊断和综合治疗提供新思路。该文主要围绕肝脏类器官的建立策略、主要应用和技术瓶颈等方面介绍肝脏类器官的最新研究进展,探讨其在解决肝脏研究领域若干重要科学问题的应用潜力。     

经由线粒体损伤诱发的药源性肝损伤研究进展

线粒体是物质氧化和能量转换的场所,在能量代谢及自由基的产生、衰老、凋亡中起着重要作用。线粒体的呼吸链缺陷、代谢酶失活、结构改变、基因突变等因素都会影响整个细胞的正常功能,从而导致病变的发生。线粒体是药物毒性作用的重要靶标,肝脏作为药物代谢的重要脏器,也是药物引发损伤的主要靶器官。一些抗病毒药物、抗肿瘤药物和抗生素等可显著诱导肝脏线粒体损伤。药物主要通过改变线粒体结构、酶的活性或减少mtDNA 的合成,进一步破坏β- 脂质氧化和肝细胞的氧化能力,最终诱发肝损伤。综述药源性肝损伤领域有关线粒体损伤的研究进展,为预防和诊断药源性肝损提供思路。     

小鼠模型在铁代谢研究中的应用

铁代谢在维持生命活动中至关重要,机体铁代谢紊乱会导致贫血和人类遗传性血色病等诸多疾病,对人体健康造成危害。在铁代谢研究领域,小鼠模型具有人群及细胞模型所不具备的优势,可以最准确的表现相应基因及通路在铁代谢调控中的生理作用。利用基因敲除及转基因小鼠模型,许多铁代谢相关的基因及调控通路被发现,有助于深入了解铁稳态调控的分子机制。这些小鼠模型为治疗铁代谢紊乱相关疾病潜在药物的开发和评估提供了理想的平台。     

细菌小细胞在癌症治疗中的应用

癌症一直是危害人类健康的主要疾病之一。传统的癌症治疗方法包括放疗、化疗和手术,均具有明显的毒副作用或局限性。脂质体和纳米颗粒作为被广泛研究的药物递送载体,在人体临床试验中也出现了药物渗漏和装载功能不全等问题。目前而言,应用具有肿瘤靶向性的载体递送抗肿瘤药物或小分子,是有希望介导安全、有效的肿瘤治疗的策略之一。近年来,细菌来源的非复制型小细胞已受到越来越多的关注。小细胞是细菌异常分裂时期产生的纳米级无核细胞,其直径为200–400 nm,因而具有较大的药物装载能力。对小细胞的表面进行修饰,例如,装配能与肿瘤细胞表面特异性抗原或受体结合的抗体/配体,可显著提高小细胞的肿瘤靶向性。这种具有靶向性的纳米材料能将抗肿瘤的化疗药物、功能性核酸或编码功能性小分子的质粒靶向递送至肿瘤,而减少药物在正常组织器官的集聚。因此,使用小细胞作为靶向递送载体有助于降低药物对机体的毒性,从而最大限度地发挥药物分子在体内的抗肿瘤活性。文中将对小细胞的产生与纯化、药物装载、肿瘤细胞靶向性、内化过程以及其用于递送抗肿瘤药物的研究进展等方面进行综述,为开发基于小细胞的癌症治疗策略提供一定的参考。     

脂联素受体激动剂研究进展

脂联素是人和动物体内重要的内源性生物活性激素，具有改善胰岛素抵抗、调控脂类代谢、抗动脉粥样硬化、保护心脏、抗炎、抗氧化应激、抗纤维化以及调控细胞凋亡等作用。脂联素需要与其受体结合才能发挥生物学功能，但因其结构和浓度的影响，脂联素在临床上的应用受到一定程度限制。研究发现，多种脂联素受体激动剂通过激活脂联素受体发挥与脂联素相似的生物学功能，且脂联素受体激动剂多为人工合成的小分子或筛选的多肽，作用效果更加明确。本文整理了目前已经报道的脂联素受体激动剂及其研究进展，概述了脂联素受体激动剂对肝脏、肾脏、心脏、血管、眼和皮肤等相关器官或组织疾病的作用或影响，为开发以脂联素及其受体为靶点的治疗药物提供理论依据。     

脂肪肝的防与治

肝脏是人体内脏中最大的器官,也是一个极为重要的器官。肝脏对来自体内和体外的许多非营养性物质如各种药物、毒物以及体内某些代谢产物,具有生物转化作用。通过新陈代谢,肝脏将它们彻底分解或以原形排出体外。所以说,保护肝脏对于维持整个身体的健康是十分重要的。