坏死性凋亡在细菌与宿主相互作用中的机制研究进展

坏死性凋亡(necroptosis)是由受体相互作用蛋白(receptor-interacting protein/receptor-interacting protein kinase,RIP/RIPK)调控的调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)方式之一,可分为依赖RIPK1的经典途径和不依赖RIPK1的非经典途径。RIPK3和混合系列激酶结构域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like,MLKL)通过以上两种途径被有序激活,最终诱导细胞发生坏死性凋亡。病原微生物感染过程中会发生多种形式的细胞死亡,其结局高度依赖宿主受感染细胞的命运,一方面细菌毒力因子导致宿主细胞发生坏死性凋亡;另一方面坏死性凋亡也是宿主免疫防御的重要方式。深入探讨坏死性凋亡在细菌与宿主相互作用中的机制对揭示感染性疾病的发生和发展具有重要意义。     

坏死性凋亡研究进展

程序性细胞死亡对于机体的生长发育及组织器官的稳态具有重要作用.坏死性凋亡是最近发现的一种可调控的程序性细胞死亡方式,其在形态学上具有坏死的特征.目前的研究表明,坏死性凋亡是由受体结合丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3(receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3,RIPK3)以及其底物混合谱系激酶结构域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)共同介导.细胞的增殖和死亡在维持机体内环境稳态中发挥重要作用,大量研究表明坏死性凋亡的失调和人类疾病的发展密切相关,比如炎症性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及退行性病变.在这篇综述中,将讨论坏死性凋亡的分子机制及其相关疾病的研究进展.     

程序性坏死参与油酸诱导的大鼠急性呼吸窘迫综合征的发病过程（英文）

本研究旨在明确程序性坏死在急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)发病中的作用。通过尾静脉注射油酸(oleic acid,OA)制备大鼠ARDS模型,并观察4 h。通过动脉血气分析、肺干湿重比(lung wet-dry weight ratio,W/D)、肺组织HE染色及肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中总蛋白测定、白细胞计数及分类计数来评估ARDS模型。通过ELISA检测BALF中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)水平。通过免疫组化和蛋白免疫印迹观察受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)、RIPK3、mixed lineage kinase domain-like protein(MLKL)在肺组织中的表达水平。通过免疫沉淀观察RIPK1和RIPK3之间的相互作用。结果显示,OA注射4 h后,与对照组比较,OA组大鼠肺泡-动脉氧分压差[P(A-a)O2]、W/D、BALF中白细胞总数、中性粒细胞比例、蛋白浓度及TNF-α水平均显著上升,而氧合指数(Pa O2/Fi O2)下降;OA组大鼠肺组织中RIPK1、RIPK3、MLKL表达明显增加,且RIPK1与RIPK3之间的相互作用显著增强。以上结果表明,在ARDS的发生、发展过程中,TNF-α分泌增加,RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路被激活并表达上调,提示程序性坏死可能在ARDS的发病机制中发挥作用,这可能为治疗ARDS的新药开发提供新思路。型。通过ELISA检测BALF中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)水平。通过免疫组化和蛋白免疫印迹观察受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)、RIPK3、mixed lineage kinase domain-like protein(MLKL)在肺组织中的表达水平。通过免疫沉淀观察RIPK1和RIPK3之间的相互作用。结果显示,OA注射4 h后,与对照组比较,OA组大鼠肺泡-动脉氧分压差[P(A-a)O_2]、W/D、BALF中白细胞总数、中性粒细胞比例、蛋白浓度及TNF-α水平均显著上升,而氧合指数(Pa O_2/Fi O_2)下降;OA组大鼠肺组织中RIPK1、RIPK3、MLKL表达明显增加,且RIPK1与RIPK3之间的相互作用显著增强。以上结果表明,在ARDS的发生、发展过程中,TNF-α分泌增加,RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路被激活并表达上调,提示程序性坏死可能在ARDS的发病机制中发挥作用,这可能为治疗ARDS的新药开发提供新思路。     

RIP3介导程序性坏死与炎症研究进展

受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3,RIP3/RIPK3)是RIP家族中的一员,具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性,通过与RIP1形成坏死复合体能够介导caspase非依赖的细胞坏死。研究发现,RIP3也参与众多感染和无菌性炎性疾病的病理进程。本文就RIP3在细胞程序性坏死方面的调控机制和其在坏死依赖性与非依赖性炎症方面作一综述。     

RIP3介导程序性坏死与炎症研究进展CSCD

受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3,RIP3/RIPK3)是RIP家族中的一员,具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性,通过与RIP1形成坏死复合体能够介导caspase非依赖的细胞坏死。研究发现,RIP3也参与众多感染和无菌性炎性疾病的病理进程。本文就RIP3在细胞程序性坏死方面的调控机制和其在坏死依赖性与非依赖性炎症方面作一综述。     

程序性坏死与肿瘤研究进展

程序性坏死(necroptosis)主要由肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1)启动,通过受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1, RIP1)和受体相互作用蛋白激酶3(RIP3)作用于混合系列蛋白激酶样结构域(mixedlineage kinase domain-like protein, MLKL)传递细胞死亡信号。既往大量实验证实,程序性坏死可以抑制多种肿瘤的发生与发展,但新的研究发现,程序性坏死在特定情况下可以促进肿瘤转移。因此,了解程序性坏死在肿瘤中的作用及机制,对于肿瘤的诊治具有重要作用。本文就程序性坏死在肿瘤中的作用及其机制作一概述。     

ASK1激活的分子机制与相关疾病

凋亡信号调节激酶1(Apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase,MAP3Ks)家族成员之一,在调节细胞凋亡过程中起到非常重要的作用.在正常细胞中,ASK1的活化受到严格的控制,如苏氨酸/丝氨酸磷酸化和去磷酸化、蛋白-蛋白相互作用等.多种应激和促炎因子能激活ASK1,因此在多种生理和病理过程中都有活化的ASK1的参与.     

神经酰胺在细胞调亡中的作用

本从神经酰胺的代谢,神经酰胺在神经鞘磷酯途径中充当第二信使,神经鞘磷酯途径连接SAPK／JNK（stress-activated Protein kinase/c-Jun N-terminal protein kinase)凋亡信号转导途径,神经酰胺介导的凋亡信号途径与ICE／Ced-3蛋白激酶的相互作用这四个方面阐述了神经酰胺在介导细胞凋亡中所起的中心作用,以利于了解促进,抑制凋亡的机制及其协同机制,为进一步的研究打好理论基础.     

受体相互作用蛋白3——细胞凋亡与坏死的调节阀

综述了受体相互作用蛋白(RIPs)蛋白结构和RIP3调控细胞凋亡与坏死机制的研究进展．受体相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3, RIP3)是丝/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一,该蛋白质家族包含一类高度保守的丝/苏氨酸激酶结构域．RIP家族激酶作为细胞应激传感分子,在调控细胞凋亡、细胞坏死和存活通路中发挥重要作用．近年发现,RIP3参与肿瘤坏死因子TNFα诱导的细胞程序化坏死的生物学过程．认识RIP3调控TNFα诱导的细胞凋亡与坏死不同死亡途径转换的分子机制,有助于发现肿瘤治疗的新策略．     

磷酸化修饰在病理性心肌肥大中的作用

心肌肥大与高水平神经-体液因子、血流动力学超负荷、心肌细胞的损伤有关，如果病因持续存在或未及时消除，最终将演变为慢性心力衰竭。在病理性心肌肥大的发生发展过程中，磷酸化修饰可以精确地调节和改善丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)、钙调磷酸酶(calcineurin,CAN)、钙调素依赖性蛋白酶Ⅱ(calmodulin dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ)、蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)、单磷酸腺苷依赖的蛋白激酶(adenosine 5-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)、核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路以及细胞自噬的稳定性和活性。本文分别总结了磷酸化修饰在病理性心肌肥大中的作用机制以及治疗或预防心肌肥大的潜在靶点，探索病理性心肌肥大中基于质谱的磷酸化蛋白质组学进展，为未来心脏病学转化研究提供参考。     

受体相互作用蛋白激酶-3参与甲型H1N1流感病毒感染小鼠记忆性CD8＋ T细胞的应答

受体相互作用蛋白激酶-3(receptor-interacting protein kinase 3, RIPK3)是坏死复合体的关键成分之一,介导细胞程序性死亡(programmed cell death,PCD)的发生。前期研究发现流感抗原特异性CD8^＋T细胞的初次应答部分依赖于RIPK3分子,为探讨其在记忆性CD8^＋T细胞应答中的作用,对初次感染后的C57BL/6小鼠在免疫记忆阶段进行了再次感染,并用流式细胞仪检测了流感病毒特异性的记忆性CD8^＋T细胞的表型和功能。结果发现小鼠初次感染甲型 H1N1流感病毒株A/Puerto Rico/8/34后37 d, RIPK3敲除小鼠的CD8^＋T细胞比例及分泌细胞因子γ-干扰素(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的能力均显著低于野生型小鼠;在再次感染相同病毒时,RIPK3敲除小鼠流感病毒特异性CD8^＋T细胞比例及分泌细胞因子IFN-γ的能力依旧显著低于野生型小鼠;而CD8^＋中枢型记忆性T细胞(TCM)比例显著高于野生型小鼠,效应型记忆性T细胞(TEM)或效应性T细胞(TEff)比例却显著低于野生型小鼠。提示RIPK3分子参与调节流感病毒特异的记忆性CD8^＋T细胞诱生数量和分泌细胞因子功能,并影响其TCM与TEM/TEff的比例,为深入探索病毒特异的记忆性CD8^＋T细胞应答的分子机制提供了新线索。     

雌激素的心脏保护作用——与β1-肾上腺素受体的相互作用及其信号通路

雌激素是女性体内主要的类固醇性激素.对于心肌缺血性伤害,切除卵巢的成年雌性大鼠在β-肾上腺素受体激动时,比正常雌性大鼠呈现更严重的心肌损伤;而去卵巢后的雌激素替补组大鼠对β-肾上腺素受体激动时心肌缺血性伤害的反应则又回复到正常雌性大鼠水平,这为雌激素对抗缺血性伤害的心脏保护作用提供了证据.雌激素的这种保护作用是通过下调β1-肾上腺素受体的表达来实现的.也有研究证明,雌激素能抑制蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)的表达和活性,PKA是Gs蛋白/腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)/cAMP/PKA通路的第二信使,而该通路最终影响心肌的收缩功能.有初步证据表明雌激素还能抑制β1-肾上腺素受体通路下游的另一种第二信使钙调蛋白激酶Ⅱ-δc(Ca2+/calmodulin kinase Ⅱ-δc,CaMKⅡ-δc)的活性,而CaMKⅡ-δc参与PKA非依赖性的细胞凋亡.即时给予生理浓度雌激素可不通过雌激素受体而直接抑制心肌β1-肾上腺素受体并减弱Ca2+内流.此外,脑研究也显示雌激素能抑制负责调节动脉血压脑区的β广肾上腺素受体活性.因此,雌激素和β1-肾上腺素受体之间的相互作用及其信号通路十分复杂.雌激素不仅主导性别决定,在机体其它功能例如心脏保护方面也具有重要作用.     

蛋白激酶Cα相互作用蛋白的结构与功能

蛋白激酶Cα相互作用蛋白（protein interacting with Cα kinase,PICK1）是蛋白激酶Cox（protein kinase Cα,PKCα）的靶蛋白之一,也是在PKCα和突触后膜受体蛋白间起重要作用的衔接蛋白。PICK1分别由PDZ结构域、BAR结构域以及卷曲螺旋区和酸性氨基酸区组成。PICK1中的PDZ结构域和受体蛋白、转运蛋白、衔接蛋白的相互作用报道较多,BAR结构域则与支架蛋白、质膜等相互作用。PICK1在突触可塑性、神经递质传递、外周神经感觉、细胞生长和黏连等方面发挥重要作用。本文对PICK1的结构和功能进行综述。     

程序性细胞坏死的分子机制及其在炎症中的作用

越来越多的研究表明,细胞坏死是一种受到精密调控的"新型"程序性细胞死亡方式。当细胞凋亡不能正常发生而细胞必须死亡时,坏死作为凋亡的"替补"方式被激活。程序性细胞坏死主要由肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)家族以及Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)家族启动,并通过和受体蛋白互作的两个蛋白激酶RIP1(receptor interacting protein kinase 1)和RIP3(receptor interacting protein kinase 3)传递死亡信号,募集并磷酸化MLKL(mixed lineage kinase domain-like protein),而MLKL作为细胞死亡的执行者最终会导致坏死的发生。坏死的细胞会向周围释放其内容物,这些内容物作为DAMPs(damage-associated molecular pattern molecules)可刺激周围细胞发生炎症反应,激活机体免疫应答。该文以TNF-α诱导的细胞坏死途径为出发点,着重阐述程序性细胞坏死的分子机制及其在炎症中的作用,并回顾和展望了其在临床诊疗中的可能性。     

生物信息学分析RIPK4的分子结构与功能

针对RIPK4(Receptor-interacting serine/threonine kinase protein 4)结构与功能的报道较少且矛盾。本研究使用生物信息学手段,对RIPK4蛋白的理化性质、组织表达、亚细胞定位、信号肽和跨膜区、空间结构、蛋白质相互作用网络及序列同源性进行分析。结果表明人RIPK4蛋白是酸性不稳定的亲水蛋白,无信号肽和跨膜区域,定位于细胞质的可能性最大,主要二级结构为α-螺旋和无规则卷曲,属于PKc_like和ANK超家族。经GO分析和KEGG通路分析可知,与RIPK4相互作用的蛋白PHLPP1、PHLPP2、ACACA、ACACB、CNOT6L和CNOT6值得深入研究,预示RIPK4存在更为复杂的分子功能和作用机制。为进一步研究RIPK4的功能提供一定的参考。     

蛋白激酶C与吗啡耐受

蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)属于AGC蛋白激酶家族(即PKA/PKG/PKC激酶家族),在吗啡介导的μ-阿片受体脱敏及吗啡耐受中具有重要作用,因此研究PKC的细胞信号传导机制对吗啡耐受的治疗具有重要的临床意义。本文综述了PKC在吗啡耐受中的作用。     

蛋白激酶D的生物学功能研究进展

蛋白激酶D(protein kinase D,PKD)属于钙/钙调素依赖性蛋白激酶家族中的丝/苏氨酸蛋白激酶家族,与其它蛋白激酶家族不同,蛋白激酶D的结构相对保守,但在很多方面都有重要作用。PKD对于细胞的增殖、凋亡有调节作用,在心血管、内分泌以及中枢神经系统中也有重要的生物学功能。本文就蛋白激酶D以上几方面的一些研究进展进行综述。     

信号转导机制与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种重要的痴呆类型,AD是一种变性痴呆,特点是65岁以上的老年人易患.AD起病侵袭,主要表现是记忆力下降,神经生化改变参与其中,许多神经递质缺陷.AD的病因至今未明.丝裂原激活的蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)信号传导通路在细胞增殖、分化、生长、凋亡和恶性转化中起重要作用.本文综述了信号传导通路在阿尔茨海默病中的作用.     

CaMKⅡ介导的谷氨酸受体磷酸化(英文)

钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)在脑内兴奋性突触部位丰富表达。通过催化谷氨酸受体和众多突触蛋白磷酸化,CaMKⅡ调节磷酸化蛋白在基础或细胞兴奋时的转运、分布和功能。谷氨酸NMDA受体是CaMKⅡ的直接底物,有证据表明CaMKⅡ直接与NMDA受体胞内C末端相互结合,催化一特定丝氨酸(S1303)的磷酸化。CaMKⅡ也加强谷氨酸AMPA受体的磷酸化,通过磷酸化AMPA受体C末端特定的丝氨酸(S831),CaMKⅡ增强AMPA受体的功能。此外,CaMKⅡ可与代谢型谷氨酸受体mGluR1亚型的胞内C末端结合,促进一特定苏氨酸(T871)的磷酸化,从而促进受体兴奋后脱敏。CaMKⅡ在正常状态下与mGluR5受体结合以储存于突触内,刺激mGluR5受体时,CaMKⅡ与mGluR5受体分离,转运至NMDA受体,以介导mGluR5信号对NMDA受体的增强作用。总之,CaMKⅡ与谷氨酸受体相互作用,改变受体磷酸化水平,参与受体的数量和功能以及突触传导活动的调节。