LXR对胆固醇稳态影响的研究进展

胆固醇是细胞膜的重要组成部分,构成生命的基本分子之一,也是胆汁酸和类固醇激素合成的底物,其代谢平衡受到诸多因素的精密调节.虽然胆固醇是细胞和人体生理功能所必需的,但血清总胆固醇增高可导致2型糖尿病、高胆固醇血症以及动脉粥样硬化等疾病.肝X受体(LXR)是一种重要的细胞核受体,是配体依赖的转录因子,包含LXRα和LXRβ两种亚型,LXRα在肝脏、小肠、巨噬细胞、脂肪组织中均有表达,而LXRβ有着广泛的表达.LXR与视黄醇类X受体结合后,形成异二聚体,刺激靶基因的表达.激活的LXR通过调节肠道对饮食胆固醇的吸收、肝脏对胆固醇的合成和降解以及胆汁酸的代谢,控制着胆固醇稳态.此外,LXR还参与调节脂肪形成、糖代谢、巨噬细胞的天然免疫和炎症反应等生理活动.因此,LXRs有望成为治疗动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏等疾病的药物靶点.     

肝X受体调控非泡沫细胞对动脉粥样硬化的作用

肝X受体(liver X receptor,LXR)是体内代谢的关键调节因子之一,该因子转录活性受氧化型胆固醇调控。多项研究表明,LXR及其靶基因调节体内的甾醇和脂肪酸稳态,与动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的发生发展联系密切。LXR有望作为治疗AS的靶点,除了通过调控巨噬细胞源性的泡沫细胞发挥抑制炎症及促进胆固醇的逆向转运等作用外,还对血管细胞及造血细胞有重要的调节作用。本文就LXR调控非泡沫细胞抗AS的分子机制展开综述,期望为AS的防治提供新的靶点和途径。     

胆汁酸的合成调控及其在生理与病理中的功能机制

胆汁酸是一类胆固醇的代谢物,在机体胆固醇与能量代谢平衡和小肠营养物质吸收等方面起着重要作用。肝脏是合成胆汁酸的主要场所。饥饿条件下,胆汁酸从肝脏分泌进入胆管并被储存到胆囊;进食后胆囊收缩,贮存的胆汁酸被排出进入小肠。在小肠中,95%的胆汁酸会被小肠重新吸收,通过肝门静脉返回肝脏,这一过程被称为胆汁酸的肝肠循环。胆汁酸一方面作为乳化剂促进小肠中脂类等物质的吸收及转运,同时也作为重要的信号分子与多种受体结合,包括核受体法呢醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR)、维生素D受体(vitaminD receptor,VDR)、孕烷X受体(pregnaneXreceptor,PXR)以及细胞膜表面受体G蛋白偶联受体(cellmembrane surface receptor-G protein coupled receptor, TGR5)等,在调节体内胆汁酸的代谢平衡、糖脂代谢与能量代谢平衡等方面发挥重要作用。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、白介素1-(interleukin-1, IL-1)及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF-)等协同作用构成了胆汁酸合成的精密调控网络。本文主要综述了胆汁酸的合成调控及其功能方面的最新研究进展,旨在为胆汁酸代谢相关研究提供参考。     

LXRs在脂质代谢中的作用

LXRs ,为liverX activatedreceptors的简称 ,是核受体超家族的成员 ,包括两种同源亚型LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2 )。LXRs被内源性配体氧化甾醇或人工合成配体激活后 ,先与RXRα(retinoidXreceptorα ,亦称NR2B1)形成异二聚体 ,再与其靶基因的LXR调控元件结合 ,通过转录调节调控胆固醇的代谢、储存、吸收和转运 ,从而维持甾醇和脂肪酸代谢平衡。此外 ,LXRs也参与糖代谢调节 ,活化的LXRs可通过抑制肝脏糖异生而改变II型糖尿病动物的血糖水平。因此 ,LXRs有望成为治疗动脉粥样硬化和II型糖尿病的新靶点     

LXR和ABCA1对体内胆固醇代谢的调节作用

肝外组织胆固醇返回肝脏,在肝脏通过生成胆汁酸排出,这一过程称为胆固醇逆转运。研究表明LXRs在维持体内胆固醇平衡方面起着感受器作用,通过关键靶基因转录的控制来调节胆固醇分解、储存、吸收和转运。LXR和RXR激动剂可上调巨噬细胞三磷酸腺苷结合盒转运体A1和G1(ABCAl,ABCGl)的表达,导致细胞内胆固醇流出。以LXR作为靶点的药物将为治疗高胆固醇血症和抗As提供新的希望。     

胆汁酸对代谢性疾病的调控

胆汁酸作为一种信号分子通过激活肝、肠道和外周组织中的胆汁酸受体影响体内葡萄糖和脂质的代谢平衡,对于调节肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病具有非常重要的意义。胆汁酸与相应核受体,如法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)和Takeda G蛋白偶联受体5 (Takeda G protein-coupled receptor 5,TGR5)的相互作用影响了这些代谢性疾病。FXR主要通过影响胆汁酸的合成及转运对非酒精性脂肪肝发挥作用,TGR5则是间接增加褐色脂肪组织中的生热作用,改善肥胖和2型糖尿病。这些调控机制的研究是非常必要的。本文综述了胆汁酸代谢及其对代谢性疾病调控的分子机制的研究进展,以期为科研工作者提供一定的参考。     

胆汁酸对哺乳动物心脏功能的影响及调节机制研究进展

胆汁酸作为胆固醇代谢的副产物,除具有调节脂质消化及胆固醇代谢等功能外,对心脏功能也有一定的影响。不同的胆汁酸对心脏功能的影响及作用程度不同,熊去氧胆酸对心肌细胞具有保护作用,可改善心力衰竭病人的心血管功能。牛磺胆酸及甘氨胆酸均可影响心肌细胞的收缩,使心肌细胞发生负性变时性、变力性传导作用。未成熟心肌细胞较成熟心肌细胞更易受到胆汁酸的影响。此外发现,心肌细胞上具有毒蕈碱受体(muscarine receptor,MR)及胆汁酸转运体,且胆汁酸可通过M2型毒蕈碱受体抑制心肌细胞的收缩。现就胆汁酸对心功能的影响及调节机制的研究进展从动物水平、细胞水平、分子水平做一综述。     

法尼酯X受体在脂质代谢过程中的调控作用

法尼酯X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)属于配体依赖的核转录因子,可被内源性配体胆汁酸激活,通过调节胆汁酸、胆固醇、脂蛋白及脂肪酸代谢维持血浆中脂质的稳态,从而达到调节脂质代谢的目的。最近研究发现FXR在脉管系统中也有表达活性,开辟了FXR调节脂质代谢的新途径。随着新配体及靶基因的发现,研究FXR的作用机制以及寻找对脂质代谢具有调控作用的FXR的配体,对于脂代谢异常和动脉粥样硬化的防治具有重要意义。本文综述了该领域的最新进展。     

胆汁酸代谢与调节中的选择性剪接

胆汁酸是胆固醇代谢的主要产物,胆汁的主要成分,影响着肝脏胆汁分泌和小肠对脂肪及脂溶性维生素的吸收。胆汁酸的代谢包括合成、摄取转运、加工、排泄和肠肝循环等过程,有多种酶和转运蛋白的参与,并被胆汁酸通过法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)介导的多条通路进行转录调节。近年来的研究发现选择性剪接广泛存在于真核细胞的转录后修饰过程,是增加真核生物多样性的重要机制,影响着mRNA的转录调节与稳定性、蛋白质的细胞定位与功能。本文将就胆汁酸的合成与转运过程、FXR介导的转录调节、相关基因选择性剪接的形式与功能改变进行综述。     

SCAP与胆固醇水平的调节机制

SREBP裂解激活蛋白（SREBP cleavage-activating protein,SCAP）是哺乳动物脂质合成和摄入的中心调节因素。在胆固醇代谢的反馈调节系统中,SCAP与膜结合转录因子胆固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding proteins,SREBPs）等调节因子,共同控制一系列酶编码基因的转录过程,包括胆固醇和脂肪酸生物合成过程中所需的酶。作者介绍了SREBP的结合、分类和功能及其二步蛋白水解释放;SCAP的结合和作用机制及其在胆固醇水平调节中的作用;SCAP基因缺陷型及其胆固醇水平异常,并提出了尚待解决的问题,对SCAP的研究是胆固醇水平调节领域的一个新课题。     

BAREing it all: the adoption of LXR and FXR and their roles in lipid homeostasis.

During the last three years there have been a plethora of publications on the liver X-activated receptors (LXRalpha, NR1H3, and LXRbeta, NR1H2), the farnesoid X-activated receptor (FXR, NR1H4), and the pregnane X receptor (PXR, NR1I2) and the role these nuclear receptors play in controlling cholesterol, bile acid, lipoprotein and drug metabolism. The current interest in these nuclear receptors is high, in part, because they appear to be promising therapeutic targets for new drugs that have the potential to control lipid homeostasis.In this review we emphasize i) the role of LXR in controlling many aspects of cholesterol and fatty acid metabolism, ii) the expanded role of FXR in regulating genes that control not only bile acid metabolism but also lipoprotein metabolism, and iii) the regulation of bile acid transport/metabolism in response to bile acid-activated PXR.     

Oxysterols, cholesterol homeostasis, and Alzheimer disease

Aberrant cholesterol metabolism has been implicated in Alzheimer disease (AD) and other neurological disorders. Oxysterols and other cholesterol oxidation products are effective ligands of liver X activated receptor (LXR) nuclear receptors, major regulators of genes subserving cholesterol homeostasis. LXR receptors act as molecular sensors of cellular cholesterol concentrations and effectors of tissue cholesterol reduction. Following their interaction with oxysterols, activation of LXRs induces the expression of ATP-binding cassette, sub-family A member 1, a pivotal modulator of cholesterol efflux. The relative solubility of oxysterols facilitates lipid flux among brain compartments and egress across the blood-brain barrier. Oxysterol-mediated LXR activation induces local apoE biosynthesis (predominantly in astrocytes) further enhancing cholesterol re-distribution and removal. Activated LXRs invoke additional neuroprotective mechanisms, including induction of genes governing bile acid synthesis (sterol elimination pathway), apolipoprotein elaboration, and amyloid precursor protein processing. The latter translates into attenuated beta-amyloid production that may ameliorate amyloidogenic neurotoxicity in AD brain. Stress-induced up-regulation of the heme-degrading enzyme, heme oxygenase-1 in AD-affected astroglia may impact central lipid homeostasis by promoting the oxidation of cholesterol to a host of oxysterol intermediates. Synthetic oxysterol-mimetic drugs that activate LXR receptors within the CNS may provide novel therapeutics for management of AD and other neurological afflictions characterized by deranged tissue cholesterol homeostasis.     

Niemann-Pick C1 like 1 gene expression is down-regulated by LXR activators in the intestine

Niemann-Pick C1 like 1 (NPC1L1) is a protein critical for intestinal cholesterol absorption. The nuclear receptors peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) and liver X receptors (LXRalpha and LXRbeta) are major regulators of cholesterol homeostasis and their activation results in a reduced absorption of intestinal cholesterol. The goal of this study was to define the role of PPARalpha and LXR nuclear receptors in the regulation of NPC1L1 gene expression. We show that LXR activators down-regulate NPC1L1 mRNA levels in the human enterocyte cell line Caco-2/TC7, whereas PPARalpha ligands have no effect. Furthermore, NPC1L1 mRNA levels are decreased in vivo, in duodenum of mice treated with the LXR agonist T0901317. In conclusion, the present study identifies NPC1L1 as a novel LXR target gene further supporting a crucial role of LXR in intestinal cholesterol homeostasis.