细胞色素P450：肿瘤研究中的新热点

细胞色素P450(CYP450)是体内重要的Ⅰ相代谢酶,与许多前致癌物和致癌物的活化有关。CYP450是目前肿瘤研究中新的热点之一。深入研究CYP450在肿瘤发生、发展过程中的作用机制及基因多态性与肿瘤易感性的关系,对肿瘤防治有积极作用。现就近年来CYP450在肿瘤领域的研究进展进行综述。     

生物转化酶类基因多态性与肿瘤易感性

肿瘤易感性一直是肿瘤研究的重要课题,而生物转化酶类的细胞色素P450（CYP450）和谷胱甘肽转硫酶（GST）等由于其对环境致癌物的生物转化作用决定了个体对肿瘤的易感程度。通过介绍其中的CYP1A1,CYP2D6,CYP2E1,GSTM1和GSTT1等的基因多态性及其与机体易患肿瘤的关系,揭示了生物转化酶基因多态性在肿瘤易感性中的作用,国内外的研究结果表明,CYP1A1基因多态性与肺癌的发生,CYP2E1基因多态性与食管癌的易感性均密切相关,GSP的基因多态性虽然与多种肿瘤的易感性有关联但研究结果有的互相矛盾,提示机体肿瘤发生机理的复杂性,由于环境致癌物在体内需经一系列的生物转化而产生生物学效应,因而生物转化酶类基因多态性的联合作用在肿瘤的易感中显得尤为重要。     

CYP1B1酶抑制剂的最新研究进展

细胞色素P450(CYP)1B1是CYP1家族的一个亚型,参与多环芳香烃等前致癌物的代谢活化,并在17-β-雌二醇诱导的乳腺癌发生与发展过程中起到了关键性作用。该酶在肿瘤组织中的特异性高表达及在肿瘤细胞耐药中的作用,也已被大量研究证实。该酶的特异性分布及在肿瘤发生与发展中的重要地位,使得它成为抗肿瘤药物研究中的新靶点。其抑制剂研究,在肿瘤预防及克服肿瘤耐药方面具有重要意义。本文综述了近二十年来发现的CYP1B1酶的强选择性抑制剂,同时分析了它们的构效关系,对发现具有肿瘤预防及逆转肿瘤耐药作用的酶抑制剂提供了理论依据。     

细胞色素P4501B1基因多态性与乳腺癌易感性研究进展

细胞色素P450（cytochrome,CYP）1B1是P450超基因家族酶系的一个重要成员,广泛分布于肝外组织,其代谢受到外源性致癌物、雌激素等多种因素的调控。该基因存在遗传多态性,艮前已对CYP1B1基因多态性与乳腺癌易感性进行了多项研究。本文就CYP1B1基因的多态性、调控机制及其与乳腺癌的关系进行了综述。     

细胞色素P450 1A1基因多态性与我国某些肿瘤遗传易感性

近年来有关细胞色素P450基因多态性与肿瘤遗传易感性的研究正日益吸引越来越多的关注,本文对我国近年来有关细胞色素P450 1A1(CYP1Al)基因多态性与几种肿瘤遗传易感性的研究进行探讨,推测我国几种高发病率肿瘤的发生与我国CYP1A1基因多态分布状况有关,以此为进一步研究CYP1A1与肿瘤的关系作参考。     

细胞色素P450 1A1和1B1靶向抗肿瘤前药研究进展

细胞色素P450（CYP）能催化各种内源性及外源性化合物的代谢,与多种肿瘤发生有关。其中CYP1A1参与多种前致癌物和致突变物的代谢活化,CYP1B1被认为在许多人癌细胞中特异性表达,参与药物的氧化代谢和前药的活化。CYP1A1和181已成为靶向抗肿瘤前药研究的新靶点。相继有大量相关研究报道,本文就近年来文献报道的CYP1A1和1B1靶向抗肿瘤前药研究进展。     

细胞色素P450 1A1和181靶向抗肿瘤前药研究进展

细胞色素P450(CYP)能催化各种内源性及外源性化合物的代谢,与多种肿瘤发生有关.其中CYP1A1参与多种前致癌物和致突变物的代谢活化,CYP1B1被认为在许多人癌细胞中特异性表达,参与药物的氧化代谢和前药的活化.CYP1A1和1B1已成为靶向抗肿瘤前药研究的新靶点.相继有大量相关研究报道,本文就近年来文献报道的CYP 1A1和1B1靶向抗肿瘤前药研究进展.     

花生四烯酸细胞色素P450代谢物在肾脏生理和疾病中的作用(英文)

肾脏疾病在全球范围内都是导致死亡的重要原因。肾脏微血管功能失调在肾病的发生与发展中发挥着不可忽视的作用。药理学和生物化学等领域的许多实验方法已被用来研究花生四烯酸的细胞色素P450 (cytochrome P450, CYP450)代谢物对肾脏微血管功能的调控作用。在肾脏中,CYP450表氧化酶代谢物环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids, EETs)主要在肾脏微血管产生。EETs可以通过舒张血管、降低血压、抗细胞凋亡、抗炎等多个方面发挥肾脏保护作用。CYP450表氧化酶代谢物EETs可作为肾脏疾病的治疗靶点。然而,在肾脏发生疾病时,肾脏微血管产生EETs的能力会显著降低。近来,用转基因动物过表达CYP450表氧化酶或用可溶性环氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase, sEH)抑制剂也均证实增加EETs水平具有明显的肾脏保护作用。本综述将重点讨论花生四烯酸的CYP450代谢物EETs在肾脏生理及疾病状态下具体的调控机制。     

细胞色素P450在植物三萜和甾醇骨架修饰中的功能研究进展

植物三萜类化合物在植物生长发育、抵御逆境胁迫与病虫害、生物间相互作用以及传递信息等方面发挥重要作用,植物甾醇具有重要的药用价值.细胞色素P450单加氧酶(CYP450)是参与植物代谢的最大酶家族,在三萜及甾醇骨架结构多样化及功能化修饰中具有关键作用.到目前为止,研究发现约有80个CYP450参与植物三萜代谢,包括亚家族CYP51H, CYP71A, D, CYP72A, CYP81Q, CYP87D, CYP88D, L, CYP93E, CYP705A, CYP708A和CYP716A, C, E, S, U, Y,它们参与包括特定病原体的化学防御功能和药理活性的三萜及其皂苷类化合物的代谢.亚家族CYP51G, CYP85A, CYP90B-D, CYP710A, CYP724B和CYP734A与甾醇和类固醇激素的生物合成有关.本文针对CYP450基因在三萜及甾醇化合物形成过程中不同位点的修饰功能进行概述,重点探讨了陆地植物CYP450基因11个家族的进化及在双子叶、单子叶植物中五环三萜物质合成过程中的功能.以期为充分利用具有重要价值的抗肿瘤、抗艾滋病的三萜物质的合成生物学的研究及其代谢调控提供进一步的理论依据.     

家蚕细胞色素P450的基因组学分析

细胞色素P450参与许多基础代谢过程, 确保有机体避免外源复合物对它们的伤害. 将预测的家蚕基因同已知的P450基因进行蛋白质序列比对, 在家蚕基因组中发现86个可能的细胞色素P450基因, 初步将它们归于32个P450亚家族. 通过比较基因组学分析, 发现细胞色素P450基因在果蝇与家蚕中的分布规律具有总体上的相似性, 但在某些P450基因家族中的分布也有差异. 特别是在CYP4A, CYP4C, CYP4D, CYP6A, CYP6AE, CYP6B和CYP9A等7个亚家族中P450s差异分布更明显. 进一步将这些P450基因的DNA序列与家蚕ESTs进行核酸序列比对, 其中49个可能P450基因发现有ESTs证据, 证明了这些基因在转录水平的真实性.     

细胞色素P450基因多态性与药物代谢研究进展

细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450）在人体药物代谢过程中起着非常重要的作用并参与代谢80%以上的临床药物。由于CYP450在不同种族和不同人群中存在基因多态性,从而造成药物反应的个体差异,一度成为药物基因组学研究的热点。通过查阅国外相关文献,综述了近年来关于CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4五种主要的药物代谢酶的基因多态性和药物代谢的研究进展,为临床指导个体化用药、避免药物不良反应和新药研发提供科学参考依据。     

西花蓟马细胞色素P450基因cDNA片段克隆与mRNA表达分析

细胞色素P450介导的解毒作用增强是昆虫对杀虫剂产生抗性的重要机制。本文通过RT-PCR克隆了西花蓟马CYP4家族5个细胞色素P450基因c DNA片段。多重序列比对发现,这5个基因在氨基酸水平的一致性在40%-76%之间。采用实时荧光定量PCR对5个CYP4基因的mRNA表达水平的分析发现,阿维菌素抗性品系CYP4-1、CYP4-2和CYP4-5的表达水平分别是敏感品系的3.50、4.00和2.48倍,表明西花蓟马对阿维菌素的抗性可能与这3个CYP4基因的过量表达相关。     

猪苓及猪苓多糖对BBN联合糖精作用Fisher-344大鼠肝脏代谢酶的影响

以BBN联合糖精作用Fisher-344大鼠,分别使用ELISA及RT-PCR方法测定样本中CYP450、GST和NQO1酶活性及Gstpi和NQO1 mRNA相对表达含量。结果表明,猪苓及猪苓多糖均可使样本中CYP450酶活性显著降低,其中猪苓对CYP450酶活性抑制呈剂量依赖性;猪苓及猪苓多糖对样本中GST无明显影响,猪苓可显著升高样本中NQO1酶活性;猪苓高剂量及猪苓多糖可上调GSTPi mRNA表达,猪苓及猪苓多糖对NQO1 mRNA表达无明显作用。研究表明猪苓及猪苓多糖抗癌作用与降低CYP450与升高NQO1酶活性有关,但机制有待进一步研究。     

植物细胞色素P450

对植物细胞色素P450(CYP450)基因的分离,植物CYP450在苯丙烷类物质、芥子油苷及IAA和萜类等物质的生物合成中的功能,以及对天然生物合成与人工合成物质的解毒功能等研究进展作了简要的综述。指出分离植物细胞色素P450基因,并对其生物学功能进行分析以及植物细胞色素P450降解除草剂的机制及其在环境生物修复等方面的应用是今后一段时间内植物CYP450领域的研究热点。     

CYP2J2*7SNP与心血管疾病相关性的研究现状

花生四烯酸的CYP450环氧化物酶(主要是CYP2C和2J亚家族)代谢物EETs具有心血管保护作用,包括血管扩张、抗炎、抗血栓、抗细胞凋亡、促进缺血组织平滑肌细胞生长及血管生成等作用。而基因多态性会导致酶活性的下降或酶合成量的减少,使得相应代谢物合成量减少,并可能与疾病的发生息息相关。因此科研工作者从基因出发,寻找疾病的易感基因,以期从分子水平治疗疾病。CYP450环氧化物酶基因突变的位点很多,仅就其花生四烯酸代谢产物之一EETs在心血管中的作用和CYP2 J2中一个普遍存在且具有功能意义的突变点G-50T(即CYP2 J2*7)单核苷酸多态性与心血管疾病关系的研究现状作一综述。     

小鼠CYP2R1的异源表达及其对癌细胞增殖的差异性作用

细胞色素P450 (cytochrome P450,CYP450)是一类血红素氧化酶。细胞色素P450家族2亚家族R成员1(cytochrome P450 family 2 subfamily R member 1,CYP2R1)是一种主要在肝组织中表达的维生素D羟化酶。目前,对于小鼠CYP2R1蛋白质的结构、物化特性和病理机制的理了解仍十分有限。本研究结合基因克隆和生物信息学分析,获得小鼠CYP2R1基因CDS序列及其生物学特征。随后,利用pcDNA3.1-CYP2R1真核表达载体,通过细胞划痕、MTT分析、real-time qPCR方法检测异源表达CYP2R1对肺癌细胞A549、胃癌细胞7901、肝癌细胞HepG2以及正常细胞HEK293T细胞的迁移、增殖和细胞周期基因表达的影响,探明其对癌细胞增殖的作用。结果显示,由C57BL/6小鼠肝组织的CYP2R1基因,序列长度1 506 bp,其中,CDS468 bp。其编码的155个氨基酸,与其他11个物种间的同源性均较高,其三级结构与人CYP2R1略有不同。构建的pcDNA3. 1-CYP2R1真核表达载体,可在体外培养细胞中提高CYP2R1基因mRNA表达105倍以上,蛋白质水平提高约30倍。值得注意的是,异源表达CYP2R1在癌细胞增殖中的作用具有差异性,其中,CYP2R1通过显著降低细胞周期蛋白基因CyclinD1(P0. 05)和Caspase3(P0. 01),而抑制7901细胞的增殖。该研究结果为进一步探索CYP2R1的生物学作用,特别是在分析其对癌细胞增殖方面提供了基础研究数据,并为进一步明确CYP2R1在癌症相关治疗中的重要意义奠定了理论基础。     

小鼠 CYP2R1的异源表达及其对癌细胞增殖的差异作用

细胞色素P450 (cytochrome P450, CYP450)是一类血红素氧化酶。细胞色素P450家族2亚家族R成员1（cytochrome P450 family 2 subfamily R member 1, CYP2R1）是一种主要在肝组织中表达的维生素D羟化酶。目前,对于小鼠CYP2R1蛋白质的结构、物化特性和病理机制的理了解仍十分有限。本研究结合基因克隆和生物信息学分析,获得小鼠CYP2R1基因CDS序列及其生物学特征。随后,利用pcDNA3.1-CYP2R1真核表达载体,通过细胞划痕、MTT分析、real-time qPCR方法检测异源表达CYP2R1对肺癌细胞A549、胃癌细胞7901、肝癌细胞HepG2以及正常细胞HEK293T细胞的迁移、增殖和细胞周期基因表达的影响,探明其对癌细胞增殖的作用。结果显示,由C57BL/6小鼠肝组织的CYP2R1基因,序列长度1 506 bp,其中,CD_S 468 bp。其编码的155个氨基酸,与其他11个物种间的同源性均较高,其三级结构与人CYP2R1略有不同。构建的pcDNA3.1-CYP2R1真核表达载体,可在体外培养细胞中提高CYP2R1基因mRNA表达105倍以上,蛋白质水平提高约30倍。值得注意的是,异源表达CYP2R1在癌细胞增殖中的作用具有差异性,其中,CYP2R1通过显著降低细胞周期蛋白基因CyclinD1(P<0.05)和Caspase3(P<0.01),而抑制7901细胞的增殖。该研究结果为进一步探索CYP2R1的生物学作用,特别是在分析其对癌细胞增殖方面提供了基础研究数据,并为进一步明确CYP2R1在癌症相关治疗中的重要意义奠定了理论基础。     

甾醇14a-去甲基化酶(CYP51)的研究进展

甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)是分布最广的细胞色素P450家族成员,是生物甾醇合成过程中的关键酶.故CYP51不仅是细胞色素P450蛋白结构、功能、结构与功能关系等研究的模板,而且是重要的降胆固醇药物、抗真菌药物和除草剂作用靶标,具有重要的经济价值.以下就CYP51家族的序列特征、功能(生理功能和生化特征)、结构、结构与功能的关系、CYP51活性的抑制等方面的研究进展进行了综述.并对CYP51抑制剂的研究局限方面进行了讨论,探讨了CYP51抑制剂设计开发的相关问题.     

斜纹夜蛾蜕皮激素合成通路相关CYP450基因的鉴定及表达分析

【目的】本研究旨在探讨蜕皮激素合成通路相关CYP450基因的表达规律,为害虫防治提供潜在的作用靶标。【方法】以家蚕Bombyx mori CYP450基因为查询序列,通过同源比对的方法从斜纹夜蛾Spodoptera litura基因组中鉴定蜕皮激素合成代谢通路中的CYP450基因,并构建其系统进化树;采用qPCR法检测鉴定的CYP450基因在斜纹夜蛾不同发育阶段(6龄幼虫、预蛹和蛹)、这3个发育阶段的不同组织(中肠、表皮和脂肪体)以及4龄幼虫取食不同寄主植物(辣椒Capsicum annuum、黄瓜Cucumis sativus、番薯Ipomoea batatas和花生Arachis hypogaea)叶片后5龄幼虫中肠中的表达量,计算4龄幼虫取食不同寄主植物叶片后发育至蛹的历期;应用PITA, miRanda, microTar和RNAhybrid 4种软件,预测调控鉴定的CYP450基因的微小RNA (miRNA)。【结果】鉴定到斜纹夜蛾蜕皮激素合成通路相关的6个直系同源CYP450基因CYP307A1, CYP306A1, CYP302A1, CYP315A1, CYP314A1和CYP18A1;系统进化树显示,斜纹夜蛾这6个CYP450基因分别归属于CYP2和线粒体CYP两个亚家族。CYP306A1, CYP314A1和CYP18A1分别在6龄幼虫、预蛹和蛹期具有最高的表达量,并且分别在6龄幼虫中肠、预蛹脂肪体和蛹表皮中表达量最高。相比取食人工饲料的对照组,4龄幼虫取食番薯和花生叶片后斜纹夜蛾4龄幼虫发育至蛹的历期显著延长, CYP306A1在5龄幼虫中肠中的表达量显著上调。在CYP307A1,CYP315A1, CYP314A1和CYP18A1上鉴定出了多种miRNA结合位点。【结论】蜕皮激素合成代谢通路中,CYP306A1,CYP314A1和CYP18A1可能分别在斜纹夜蛾幼虫、预蛹和蛹期起着关键的调控作用,同时也参与宿主植物次生代谢产物的解毒代谢,并且受到miRNA的严密调控。研究结果不仅有助于深入理解昆虫变态发育调控的复杂机制,还为将来的害虫防治提供了潜在的作用靶标,有利于斜纹夜蛾等害虫的可持续治理。     

基于量化计算和分子动力学模拟深入探究细胞色素酶P_(450)4Z1催化月桂酸的区域选择性

细胞色素酶P_(450)4(CYP4)家族是人类第二大CYP家族,除CYP4F8、CYP4F12、CYP4X1和CYP4Z1外,大多数CYP4酶都是ω-羟化酶。CYP4Z1是CYP4家族的一个新成员,是目前研究甚少的"孤儿"酶之一,它的过表达会促进乳腺癌中的肿瘤血管生成和生长,并与某些高恶性肿瘤及愈后不良相关,是癌症治疗的潜在药物靶标。月桂酸在各种癌症的治疗和术后康复的调节中发挥重要作用。据报道,月桂酸的链内羟基化由细胞色素CYP4Z1催化,但其催化机制尚不清楚。在这项研究中,使用了量化计算、同源建模、分子对接、分子动力学模拟、自由能分析和主成分分析等方法,深入研究月桂酸羟基化的代谢特征。基于血红素和月桂酸模型的量化计算表明,潜在的羟基化位点的夺氢能垒范围为56.2至85.1 kJ/mol,其中ω-4位点的能垒最低。分子对接的结果表明,活性位点附近的Ser383、Ser113在稳定月桂酸的过程中发挥重要作用。分子动力学模拟结果表明,血红素平面与π-π相互作用形成的共同相互作用,促使ω-4位点更靠近活性氧,这与研究观察结果是一致的。当参与形成π-π相互作用的Phe313突变为Ala313时,对催化选择性的影响消失。自由能分析表明,CYP4Z1活性位点周围的芳香族氨基酸对催化选择性发挥决定性作用。本文探究细胞色素酶P_(450)4Z1主要催化月桂酸的ω-4位点,决定该区域选择性的因素是芳香族氨基酸的π-π相互作用。