YAP/TAZ对发育和肿瘤的调控及其功能的研究进展

Hippo通路是一种在进化中形成的保守的蛋白激酶级联通路,它与发育中器官的大小和肿瘤的形成有关。Hippo通路的中枢是从肿瘤抑制子Hippo到原癌蛋白YAP/TAZ的激酶级联反应。YAP/TAZ是Hippo通路下游的主要的效应分子,它们广泛表达于多种组织器官中。在哺乳动物细胞中,Hippo通路激酶级联反应通过对YAP/TAZ磷酸化作用,促使其从细胞核转入细胞质中,从而抑制了YAP/TAZ的功能作用。TEAD家族转录子被鉴定为YAP/TAZ发挥生物学功能的重要调节因子。YAP/TAZ的失调引起的相关的基因的表达改变,将会影响细胞的增殖,分化,以及凋亡,从而会影响器官的大小以及肿瘤的形成。本文综述Hippo通路的最新进展,重点关注的是该通路中的YAP/TAZ调控的缺失对发育缺陷和肿瘤的影响。这将为我们研究再生医学,组织工程技术,肿瘤的干预防治提供新的思路与策略。     

Hippo信号通路在肺纤维化过程中调控机制的研究进展

Hippo信号通路是一条存在于从低等动物到高等动物,高度保守且由蛋白激酶和转录辅助激活因子组成的级联激酶反应链,整合来自细胞微环境的物理和化学信号,调节多种细胞的形态和功能。生理条件下,Hippo通过磷酸化核心信号轴负性调控YAP/TAZ的转录活性,进而调控下游靶基因转录,参与多细胞生物的增殖、凋亡、分化等生理过程。近年来研究表明,Hippo通路的激活与失活,参与肺纤维化病理过程。本文对Hippo信号通路与肺纤维化的最新研究进展进行综述,为研究肺纤维化的治疗提供参考。     

Hippo/YAP和Wnt/β-catenin通路的对话

Hippo/YAP通路和Wnt/β-catenin通路是在细胞的生长分化、组织器官形成以及成体干细胞的维持等方面都起着重要作用的两条信号通路。在哺乳动物细胞中,Wnt/β-catenin通路通过一系列胞质蛋白的相互作用,使β-catenin蛋白在胞质内累积,进而入核传递生长刺激信号。Hippo/YAP通路通过激酶级联反应磷酸化YAP/TAZ,使其滞留在细胞质中,抑制了YAP/TAZ的转录活性,从而限制细胞的生长增殖,诱导细胞凋亡。这两条通路的异常调控往往会导致肿瘤的发生。近年来越来越多的研究证实,Hippo/YAP和Wnt/β-catenin在很多方面相互影响,共同参与组织生长和胚胎发育的调控。研究这两个通路在肿瘤发生过程中的转导和调控以及它们相互作用的机制,有助于为肿瘤的防治提供新的思路与策略。文章对这两条通路的协同作用及其分子机制进行了综述。     

Hippo信号通路在肺发育、再生和疾病中的功能

哺乳动物肺对于血液与外部环境之间的气体交换至关重要。而肺相关的疾病是现代人死亡的主要原因之一。肺的发育、再生和相关疾病的研究对临床治疗具有重要的指导作用。研究发现,Hippo信号通路参与细胞增殖与分化的调控、器官大小的控制,以及机械力的感应和传递。Hippo信号通路中的核心转录调控分子YAP/TAZ在肺部的多种细胞中均有表达,其表达及定位的变化在肺发育与再生中发挥着重要的调控作用。本文主要介绍了Hippo信号通路在肺生长发育中的功能及其与肺纤维化、肺癌的关系,并从肺泡力学和肺泡相关免疫两个角度对Hippo信号通路潜在的功能进行了展望。     

Hippo信号通路在乳腺癌中的调控机制及作用

Hippo信号通路是调控器官大小和肿瘤发生发展的关键通路,近年来受到广泛的关注。TAZ/YAP作为哺乳动物中Hippo信号通路两个核心下游效应分子,通过Hippo信号通路依赖性和非依赖性的机制受到细胞内外信号的严密调控。除了参与正常乳腺组织发育,Hippo信号通路还在人乳腺癌细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、侵袭、上皮-间质转化和干性维持等多个过程中起着关键性作用。本文总结了Hippo信号通路的调控机制和调节信号,阐述了Hippo信号通路异常在乳腺癌发生发展中的作用,并讨论了其在乳腺癌中作为治疗靶点的临床策略。     

Hippo信号通路调控免疫细胞的功能

Hippo信号通路最初是在果蝇(Drosophila)中被发现的,是在进化上高度保守并能调控器官大小的信号转导通路。在哺乳动物多种组织器官中,Hippo信号通路的关键激酶MST1和MST2(果蝇Hippo激酶的同源分子)通过抑制下游的转录共激活分子YAP(果蝇中为Yorki)的活性来实现对细胞增殖和凋亡的调控。在这些组织器官中条件性敲除Mst1和Mst2或过表达Yap大都会造成细胞过度增殖或肿瘤的发生。近年来,随着研究的不断深入,Hippo信号通路不依赖于YAP的非经典功能也逐渐被发现。其中,Hippo信号通路多个成员在免疫系统中的调控功能逐渐成为该领域的研究热点,特别是在免疫细胞发育分化、机体自身免疫性疾病及应对病毒和细菌入侵等过程中所发挥的调控作用。本文重点阐述了Hippo信号通路在T淋巴细胞中发育、分化、活化和迁移等方面及在部分天然免疫细胞抗感染过程中的功能和调控。     

TAZ介导的Wnt/β-catenin信号通路与骨髓基质干细胞的成骨分化

骨质疏松症是由于骨重建过程中骨形成和骨吸收失平衡导致骨总量丢失所致,与成骨细胞分化密切相关。Hippo通路影响着哺乳动物体内细胞增殖、分化和凋亡过程。Wnt/β-catenin通路在成骨细胞分化中扮演重要角色。Hippo下游的靶基因转录共激活因子TAZ脱磷酸化后具有促进骨髓基质干细胞(BMSCs)向成骨细胞分化,调节成骨特异基因骨钙素表达,调节骨、肾发育,激活Wnt/β-catenin通路转录反应的功能;而激活的Wnt/β-catenin通路能通过抑制β-catenin降解进而抑制TAZ的降解。因此,TAZ与Wnt/β-catenin通路相互调控。但是,对TAZ与Wnt/β-catenin通路串话是否影响BMSCs成骨能力尚不清楚。因此,深入研究TAZ介导的Wnt/β-catenin通路在骨代谢中的作用,将为深入了解骨质疏松的发病机制具有重要意义。     

Angiomotin在肿瘤形成及Hippo信号通路中调控研究进展

Angiomotin(AMOT)是一种血管抑制素结合蛋白,AMOT在血管内皮细胞的迁移、紧密连接和管状形成等方面起着重要调控作用。AMOT及其同源家族蛋白AMOTL1和AMOTL2可能与Hippo信号通路的下游效应分子YAP相互作用来参与调控肿瘤细胞的生长。在乳腺癌、前列腺癌等癌症中,AMOT能够增加YAP进入细胞核的水平从而促进癌细胞的增殖和迁移;但在胶质母细胞瘤、肺癌等癌细胞中,AMOT将YAP滞留在细胞质或紧密连接处,从而抑制YAP的活性。另外,AMOT也可以促进Hippo信号通路中核心激酶LATS来发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。AMOT在肿瘤细胞生长中发挥的不同作用还需要更深入的研究,现对AMOT在癌症中的调控作用及在Hippo信号通路中的调控机制等方面的研究进展进行综述。