HIF-1在卵巢黄体发育过程中对血管新生的调控作用

在哺乳动物中,卵巢黄体（corpus luteum,CL）是由破裂排卵后的卵泡所形成的,也是血管增生比较激烈的地方。尤其是在卵巢黄体早期发育阶段,这种快速形成的致密毛细血管网可以确保产生激素的细胞获得氧气、营养和合成激素等所必要的前体,同时释放大量的激素用于早期妊娠的建立和维持。目前的研究已经表明,血管内皮生长因子（vascular endothel ial growth factor,VEGF）作为重要的促血管生成因子,在卵巢黄体发育过程中对血管增生具有至关重要的调节作用,而VEGF作为转录因子HIF－1的下游靶基因,受缺氧诱导因子HIF－1信号通路的调控。该文一方面对卵巢黄体发育过程中VEGF依赖性血管增生的调控机制进行概述,另一方面就转录因子H1F－1对VEGF的转录激活调控机制进行系统阐述,从而揭示HIF－1对卵巢黄体发育过程dgVEGF依赖性血管新生的调控作用,为进一步研究哺乳动物卵巢黄体发育过程中血管增生的分子调控机制提供坚实的理论基础。     

低氧对脂肪细胞发育及脂质代谢调控研究进展

脂肪细胞的生长、分化与增殖贯穿整个生命过程,脂肪细胞中脂质代谢紊乱影响脂肪组织免疫和全身能量代谢。脂质代谢参与调控机体多种疾病的发生与发展,如高脂血症、非酒精性脂肪肝病、糖尿病和癌症等,对人和动物健康具有重大威胁。低氧诱导因子（hypoxia inducible factor,HIF）是介导机体组织器官中氧感受器的主要转录因子,HIF可调控脂质合成、脂肪酸代谢和脂滴形成并诱导疾病发生。但由于低氧程度、时间和作用方式的不同,对机体脂肪细胞发育和脂质代谢产生有害或有益的影响还无从定论。本文总结了低氧介导转录因子的调控作用以及对脂肪细胞发育和脂质代谢调控的研究进展,旨在揭示低氧诱导脂肪细胞代谢途径变化的潜在机制。     

原始卵泡形成与早期卵泡发育的遗传调控

原始卵泡形成与早期发育调控对卵母细胞发育来说非常重要,通过对原始卵泡的体外培养,可以了解原始卵泡发育的调节机制.原始卵泡向初级卵泡的转变不依赖于促性腺激素,而主要受卵巢旁分泌因子的调控,包括Kit/KL、GDF9等促进因子和AMH等抑制因子的调控.目前,原始卵泡发育的分子调控机理研究多以小鼠为模型,而对大型哺乳动物和人的研究甚少.概述了哺乳动物原始卵泡形成与发育启动调控机制的既有研究成果,详细阐述了原始卵泡发育过程中关键分子的调控作用,并介绍了小鼠及其他哺乳动物卵泡体外培养的研究进展.     

卵母细胞在哺乳动物卵巢排卵过程中的决定性作用

哺乳动物卵巢排卵是一个复杂的调控过程。卵泡成熟破裂后,卵母细胞从卵巢中排出。卵泡细胞感受排卵刺激,并诱导卵母细胞减数分裂的恢复及其随后的释放。卵母细胞及其周围颗粒细胞的旁分泌在对此起关键性作用,其中卵母细胞对其释放具有决定性作用。作者先前已经阐述过颗粒细胞在哺乳动物卵巢排卵过程中的调控作用,该文将从卵母细胞的发育及其调控角度重点阐明其在排卵过程中的决定作用,旨在进一步理解哺乳动物卵巢的排卵过程,同时为不孕不育等卵巢疾病的治疗提供重要的研究方向和理论基础。     

HIF-NOS信号通路对哺乳动物卵巢NO依赖性功能的调控作用

一氧化氮(NO)作为气体明星分子和信号分子,在哺乳动物体内不同的生理调节过程中具有非常重要的作用,尤其是哺乳动物卵巢功能的调控.一氧化氮合酶(NOS)是NO合成的限速酶,是调节NO合成的关键环节,也是NO依赖性功能调控的重要环节.因此,调节NOS转录/合成的信号通路对哺乳动物卵巢NO依赖性功能具有至关重要的调控作用.最近的研究发现,缺氧诱导因子(HIF)作为转录因子,参与许多与缺氧相关靶基因的转录调控,如NOS和血管内皮生长因子(VEGF)等.本文一方面描述了NO合成及其调控的分子机制,另一方面阐明了HIF作为转录因子对NOS的转录调控,从而揭示HIF在NO依赖性卵巢功能调控中的重要作用,同时为进一步研究哺乳动物卵巢功能的调控提供新的研究方向和理论基础.     

低氧信号传导途径与鱼类低氧适应

低氧信号传导途径是从线虫到哺乳动物都十分保守的一个细胞信号传导途径系统,它对于维持后生动物的氧稳态至关重要.低氧诱导因子是该信号传导系统中最为关键的因子.对低氧诱导因子的调控是对低氧信号途径网络进行有效调控的主要方式.由于鱼类生存的水环境溶氧量的变化很大,在长期进化过程中,鱼类演化出适应不同浓度溶氧水环境的物种,并发展出千差万别的低氧适应策略.对鱼类低氧适应策略及其低氧适应机制的研究,对于认识鱼类物种形成的动因和培育耐低氧鱼类新品种具有十分重要的意义.本文在总结低氧信号传导及其调控机制研究进展的基础上,综述了鱼类低氧信号途径、低氧适应策略、低氧信号途径网络调控等方面研究的慨况.     

近30年中国卵巢生理学研究进展（英文）

卵泡的形成和分化是在激素、卵巢内调节因素以及细胞间相互作用的精密调控下发生的序贯过程。细胞增殖与凋亡的平衡在优势卵泡的筛选中发挥着重要作用。原始生殖细胞在生殖嵴内的迁移和归巢需要诸多因素的协同调控,包括卵母细胞源性多肽生长因子、生长分化因子9、骨形态发生蛋白、干细胞因子(stem cell factor,SCF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、转录因子肾母细胞瘤蛋白1(Wilms’tumour 1,Wt1)等,同时这一过程还需要原始生殖细胞在逐渐成熟的性腺刺激下与细胞外基质蛋白、细胞基质进行相互作用。卵丘-卵母细胞复合体的形成以及排卵的发生直接受黄体生成素(luteinizing hormone,LH)的调控,同时需要卵巢颗粒细胞中丝裂原活化蛋白激酶的活化参与其中。本文将对卵泡发育和分化以及排卵过程中涉及的细胞间作用以及信号转导的关键分子做一综述,重点关注卵母细胞以及体细胞产生的信号因子。     

组蛋白翻译后修饰在卵巢功能调控中的作用

卵巢是雌性哺乳动物的生殖器官,担负着产生成熟卵子和分泌性激素的功能。卵巢的功能调控涉及细胞生长和分化相关基因的有序激活和抑制。近年研究发现组蛋白翻译后修饰因可影响DNA复制、损伤修复及基因转录活性,且一些调节组蛋白修饰的酶为转录因子相关的共激活因子或共抑制因子,在卵巢功能调控和相关疾病发生和发展中起重要作用。本文以卵泡发育和性激素分泌与作用的机制为主线,概括常见组蛋白修饰(主要是乙酰化和甲基化)在生殖周期中的动态变化规律及其对重要分子事件的基因表达调控,如组蛋白乙酰化的特殊动态变化对卵母细胞减数分裂的阻滞与恢复意义重大,而组蛋白(尤其是H3K4)甲基化通过调控卵母细胞的染色质转录活性与减数分裂进程影响其成熟,排卵前组蛋白乙酰化或甲基化亦可促进类固醇激素的合成与分泌等。最后简述了异常组蛋白翻译后修饰在两种常见卵泡发育障碍性疾病(早发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合征)发生和发展中的作用。本综述将为理解卵巢功能的复杂调控机制和探索相关疾病的潜在治疗靶点提供有益参考。     

卵泡发生过程中GDF-9和BMP-15(GDF-9B)的作用

近年来,对卵巢内卵泡发育,即从原始卵泡募集、优势选择、卵泡生长、排卵到黄体形成的调控研究取得了很大的进展.研究表明TGF-β超家族的许多成员在各阶段卵泡发生中起重要的调节作用.TGF-β超家族的两个成员-生长分化因子-9(GDF-9)和骨形态因子-15(BMP-15,或GDF-9B)主要在哺乳动物卵母细胞中表达,对卵泡生长发育起关键作用.本文对GDF-9和BMP-15在卵泡发育过程中的作用进行了综述.     

生理性低氧通过HIF1α上调PLOD2参与绒毛外滋养细胞分化

生理性低氧在胎盘发育及滋养细胞分化中具有重要作用。HIF1α是响应低氧诱导的关键因子之一,但生理性低氧通过HIF1α影响胎盘发育的具体分子机制尚不明确。该研究首先通过生物信息学方法分析了HIF1α的下游靶基因和绒毛外滋养细胞分化过程中的差异表达基因,并筛选出两者交集基因作为HIF1α调控绒毛外滋养细胞分化的潜在靶标基因。实验验证发现,生理性低氧条件下(8% O_2),HIF1α和其下游靶基因PLOD2、HPCAL1、SLC16A3、FAM174B、SYDE1均被诱导上调表达,而NREP和CD4表达下调。过表达HIF1α后,上述靶基因被调控并呈现与生理性低氧诱导相同的表达模式。通过体外Transwell侵袭、细胞划痕和绒毛外植体实验发现,敲低靶基因PLOD2后可显著抑制滋养细胞的侵袭、迁移和外植体外延水平,并能进一步阻碍滋养细胞的细胞骨架重塑及滋养细胞上皮–间质转换过程。该研究初步发现,生理性低氧可以诱导HIF1α上调,并进一步介导其下游靶基因PLOD2等的选择性表达,促进EVT分化。     

The real face of HIF1α in the tumor process

It is well known that the hypoxia-inducible factor 1 α (HIF1α) is detectable as adaptive metabolic response to hypoxia. However, HIF1/HIF1α is detectable even under normoxic conditions, if the metabolism is altered, e.g., high proliferation index. Importantly, both hypoxic metabolism and the Warburg effect have in common a decrease of the intracellular pH value.

In our interpretation, HIF1α is not directly accumulated by hypoxia, but by a process which occurs always under hypoxic conditions, a decrease of the intracellular pH value because of metabolic imbalances. We assume that HIF1α is a sensitive controller of the intracellular pH value independently of the oxygen concentration. Moreover, HIF1α has its major role in activating genes to eliminate toxic metabolic waste products (e.g., NH₃/NH₄+) generated by the tumor-specific metabolism called glutaminolysis, which occur during hypoxia, or the Warburg effect. For that reason, HIF1α appears as a potential target for tumor therapy to disturb the pH balance and to inhibit the elimination of toxic metabolic waste products in the tumor cells.