IRX1甲基化激活CXCL14/NF-κB信号通路并改善心力衰竭

摘要 目的：探讨IRX1甲基化在心力衰竭(HF)大鼠中的作用机制。方法：通过生物信息学分析选择HF大鼠心肌细胞中的靶基因；通过TAC手术构建HF实验大鼠模型，并分组为假手术组（Sham组)、TAC组、Sham+5-Aza组和TAC+5-Aza组。通过心脏超声检测大鼠心脏功能，免疫组织化学染色评价心脏损伤程度；GSEA分析功能基因的相对丰富度。通过免疫荧光分析、Western blotting和qRT-PCR检测DNA甲基化和表达水平。结果：与正常人的基因组相比，HF患者基因组中甲基化程度显著提高，生物信息学分析确定IRX1为靶基因，IRX1表达与CXCL14/NF-κB之间存在显著相关性。超声心动图评估HF大鼠心脏功能的结果显示，与TAC组相比，TAC+5-Aza组的左心室与体重的比率显著降低，而LVDP、dP/dtmax和EF显著增加（P<0.01）。免疫染色结果显示，与TAC组相比，TAC+5-Aza组心肌细胞排列紊乱的情况得到有效缓解并恢复正常心肌细胞状态。qRT-PCR及Western blotting结果显示，与TAC组相比，TAC+5-Aza组大鼠的基因组DNA甲基化、IRX1甲基化、左心室ANP、BNP基因和β-MHC mRNA的表达水平显著降低（P<0.01），α-MHC mRNA的表达水平、IRX1和CXCL14的mRNA和蛋白表达水平以及MMP9和C-FLIP蛋白表达水平显著增加（P<0.01）。心肌纤维化和心肌细胞凋亡实验结果显示，与TAC组相比，TAC+5-Aza组大鼠心肌纤维化和心肌细胞凋亡阳性率显著降低（P<0.01）。结论：HF模型大鼠的IRXI甲基化水平提高可能激活CXCL14/NF-?资B表达，以改善TAC诱导的心肌纤维化和细胞凋亡情况。