右美托咪定上调HIF-1α抑制NLRP3炎性体的激活减轻糖尿病小鼠心肌缺血再灌注损伤

摘要 目的：探讨右美托咪定（DEX）对糖尿病小鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及可能分子机制。方法：将60只8周龄的SPF级C57BL小鼠高脂喂养6周，第7周通过腹腔注射链脲佐菌素（STZ）45 mg/kg/天，1次/天，连续5天，建立2型糖尿病模型，建模后采用随机数字表法分为假手术组（sham组）、缺血再灌注组（I/R组）、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）抑制剂2ME2组（2ME2组）、DEX组、DEX+2ME2组（DM组），每组12只。假手术组仅切开皮肤后缝合，其余四组开胸结扎冠状动脉左前降支，缺血60 min后松开结扎线结，再灌注120 min建立缺血再灌注损伤模型。于再灌注120 min时抽取小鼠腹主动脉血，ELISA检测血清肌钙蛋白I（cTnI）、白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的浓度，随后处死小鼠，分离左心室，HE染色观察心肌组织形态结构，Western blot检测HIF-1α、nod样受体蛋白3（NLRP3）的表达量，再灌注24 h时超声心动图评估心功能。结果：与sham组相比，I/R组、2ME2组、DEX组、DM组cTnI、IL-1β，TNF-α浓度明显升高，心肌组织结构紊乱，心肌纤维断裂增加，心肌细胞明显肿胀，炎性细胞浸润增加，心肌组织NLRP3表达量显著增加，每搏量（SV）、射血分数（EF）%、短轴缩短率（FS）%明显下降（P＜0.05）；与I/R组相比，DEX组、DM组HIF-1α表达量明显增加，NLRP3表达明显降低，cTnI、IL-1β，TNF-α浓度明显下降，心肌组织结构明显改善，炎性细胞浸润明显减少，SV，EF、FS明显升高（P＜0.05）；与DEX组相比，DM组HIF-1α表达量明显降低，NLRP3表达量明显增加，cTnI、IL-1β、TNF-α浓度明显增加，心肌组织结构紊乱，心肌纤维断裂增加，心肌细胞明显肿胀，炎性细胞浸润增加，SV，EF、FS明显降低（P＜0.05）。结论：DEX可能通过上调心肌组织HIF-1α的表达，抑制NLRP3炎性体的激活，减轻心脏炎症反应，改善糖尿病小鼠心肌缺血再灌注损伤。