CONSULTANT'S FORUM

S. E. Wright and A. J. Bailer 886 Une expérience avec expositions intermittentes de toxicologie expérimentale fournit l'arrière plan de la discussion du dispositif. Le problème sous‐jacent est de décider quand échantillonner une réponse non linéaire pour minimiser la variance généralisée des estimations des paramètres. Une stratégie heuristique commode peut être appliquée au problème fournissant des dispositifs optimaux ou presque optimaux. L'efficacité de l'approche heuristique permet une exploration directe de la sensibilité de la solution proposée aux particularités de la situation telle que l'hétéroscédasticité, la densité des dates d'observation, les critères du dispositif, et les contraintes sur les valeurs des paramètres. On présente aussi brièvement une application de l'optimisation de dispositif pour le choix des doses dans une expérience de toxicologie de la reproduction. D. V. Mehrotra , X. Li , and P. B. Gilbert 893 Afin de justifier le plan de la première étude au monde visant une démonstration de principe (proof‐of‐concept ou POC) de l'efficacité d'un vaccin HIV basé sur l'immunité et relayé par la cellule, nous évaluons huit méthodes pour tester l'hypothèse nulle composite d'absence d'effet du vaccin soit sur l'incidence d'infection HIV, soit la valeur de la charge virale chez les patients infectés, en comparaison au placebo. Les deux premières méthodes utilisent un seul test appliqué aux valeurs mesurées ou aux rangs du poids de la maladie (BOI) qui combine l'infection et la charge virale. Les six autres méthodes combinent des tests séparés pour les deux critères utilisant des versions pondérées ou non du Z à 2 parties, des méthodes de Simes et de Fisher. A partir de simulations extensives réalisées pour construire l'essai POC type, les méthodes BOI révèlent en général une puissance faible de rejeter l'hypothèse nulle composite (et donc d'entreprendre un futur essai à grande échelle pour le vaccin). Les méthodes par combinaison de Simes et de Fisher non pondérées ont les meilleures performances dans l'ensemble. Un aspect important est que la conclusion est la même si le test de la composante relative à la charge virale est ajusté pour le biais que peut introduire le conditionnement par un événement (l'infection HIV) survenant après la randomisation. Cet ajustement est obtenu en utilisant un modèle de biais de sélection basé sur le cadre de la stratification principale de l'inférence causale. X. Huang , J. N. Cormier , and P. W. T. Pisters 901 Dans le traitement du cancer, les patients reçoivent habituellement une variété de traitements séquentiels. Les traitements initiaux administrés à la suite du diagnostic peuvent varier, comme les régimes de rattrapage suivants donnés après la rechute de la maladie. Cet article considère la situation où ni les traitements initiaux, ni les traitements de rattrapage sont randomisés. En faisant l'hypothèse qu'il n'y a pas de variables de confusion non mesurés, nous estimons les effets causaux conjoints sur la survie des traitements initiaux et de rattrapage, c'est‐à‐dire, les effets des séquences de traitement à deux niveaux. Pour chaque séquence de traitement individuelle, nous estimons la fonction de la distribution de survie et la durée de moyenne de survie restreinte. Les différentes séquences de traitement sont alors comparées en utilisant ces estimations et leurs covariances correspondantes. Des études de simulation sont conduites pour évaluer la performance des méthodes en incluant la sensibilitéà la violation de l'hypothèse de facteurs de confusion non mesurés. Les méthodes sont illustrées par une étude rétrospective de patients ayant un sarcome des parties molles, qui avait motivé cette recherche. D. E. Schaubel , R. A. Wolfe , and F. K. Port 910 L'analyse de la survie est souvent utilisée pour comparer des traitements expérimentaux et conventionnels. Dans les études observationnelles, la thérapie peut changer pendant le suivie. De telles modifications peuvent se résumer par des covariables dépendantes du temps. Étant donné la pénurie croissante de donneurs d'organes, des reins à plus haut risque provenant de donneurs à critères élargis (ECD) sont de plus en plus transplantés. Les candidats à la transplantation peuvent choisir d'accepter un organe ECD (thérapie expérimentale), ou de rester en dialyse et d'attendre la possibilité d'une transplantation non‐ECD ultérieure (thérapie conventionnelle). Une analyse dépendante du temps en trois groupes pour ce type de données implique l'estimation de paramètres correspondants aux deux covariables indicatrices dépendantes du temps représentant les transplantations ECD ou non‐ECD, chacune étant comparée à ceux qui restent en dialyse en liste d'attente. Cependant, l'estimation du hasard ratio ECD par cette analyse dépendante du temps ne considère pas le fait que les patients renonçant à une transplantation ECD ne sont pas destinés à rester en dialyse pour toujours, mais peuvent plus tard recevoir une transplantation non‐ECD. Nous proposons une nouvelle méthode d'estimation du bénéfice de la survie de la transplantation ECD relative à la thérapie conventionnelle (liste d'attente avec la possibilité d'une transplantation non‐ECD ultérieure). Comparée à cette méthode dépendante du temps, la méthode proposée caractérise de manière plus précise la structure des données et produit une estimation plus directe du bénéfice relative à une transplantation ECD. I. Ninan , O. Arancio , and D. Rabinowitz 918 L'émission de neurotransmetteurs par les neurones peut être étudiée par des mesures d'intensité de coloration des terminaisons synaptiques. Le problème est alors d'estimer une espérance dans une situation où, au lieu d'observer des variables aléatoires indépendantes de même espérance, on observe, avec erreur, des sommes aléatoires indépendantes de variables de même espérance sans connaître le nombre de termes de la sommation aléatoire. On présente ici une approche non paramétrique de ce problème d'estimation. La méthode est illustrée sur les données d'une expérience dans laquelle le colorant cationique styrylpyridinium FM4‐64 a été utilisé sur des cultures de neurones de l'hippocampe murin. B. Klingenberg and A. Agresti 921 Cet article considère des test globaux de différence entre vecteurs appariés de distributions binomiales provenant de 2 échantillons de données binaires multivariées dépendantes. La différence est définie, soit comme une non homogénéité des distributions marginales, soit comme une asymétrie de la distribution jointe. Pour détecter le premier type de différence, nous proposons une extension multivariée du test de McNemar et montrons que c'est un test du score généralisé sous une approche GEE. Des caractéristiques univariées, telles que la relation entre le test de Wald et le test du score, ou l'abandon de paires avec la même réponse s'étendent au cas multivarié et le test ne dépend pas de l'hypothèse de travail de la dépendance entre les composantes de la réponse multivariée. Pour des données éparses ou non équilibrées, comme cela arrive quand le nombre de variables est grand ou les proportions proches de zéro, le test est mis en oeuvre en utilisant le bootstrap, ou si c'est trop compliqué au point de vue calculatoire par une distribution de permutation. Nous appliquons le test à des données de toxicité pour un médicament, dans lequel 2 doses sont évaluées en comparant les réponses multiples des mêmes sujets à chacune d'entre elles.