| 摘 要： | 阐明化学物致畸等发育毒性的作用机理，对建立人类畸或发育毒物的鉴定手段和防治工作都有重要意义。近年来随着发育基因或发育调控基因的发现和功能的阐明，发育异常的机理研究也取得一些突破。本文简要概述了几个主要进展。长期以来，一直认为哺乳动物发育的着床前胚胎阶段是诱发实验性先天畸形的不敏感期。因此，现行化学物致畸性测试均规定在胚胎着庆后的器官形成期给予受试物。然而，近年来的研究发现，在着床前期给予某些化学物可导致胎儿畸形、生长发育迟缓和出生后行为功能异常等发育毒性，这对传统的概念是一个大的冲击，即胚胎早期可能也是致畸等毒性的敏感期。如果确实如此，将意味着现行化学物致畸性测试方案需修改，而且以往常的机理现有两种假设，一种是甲基亚硝酸脲的研究认为，胚泡阶段发生了微小的非致死性突变；另一种是基于环氧乙烷等化学物对受精卵的损伤，原发性损害是非遗传性的，是由于干扰早期胚胎基因表达的原定程序。据估计，人类胚胎至少有60％在出生前死亡，其中大多发生在妊娠早期，只有约15％在着床后死亡，但长期以来对出生前死亡的原因所知甚少，仅知道流产儿中染色体畸变率高。近年来通过基因的插入突变和基因打靶使某一基因失效等方法，发现某些基因损伤可导致不同阶段胚胎发育异常和死亡。通过分析揭示：只有少数发育障碍可导致胚胎和胎儿死亡。着床前小鼠胚胎主要由于影响了胚胎完成着床前发育和形成能生成囊泡的能力而致死。器官形成早期胚胎由于中胚层不发育或不能发育成一个正常功能的心脏，或由于不能建立和维持胚胎血循环而致死。而早期或中期胎儿主要由于心脏发育缺陷不能形成心血管特环而致死；由于卵黄囊造血功能和卵黄囊过渡到肝脏作为造血器官的障碍也可使胎儿致死。很多胚胎器官或系统的发育异常不危及胚胎或胎儿的存活，这些结果对探讨人体出生前死亡的原因和发育异常的机理均有重要参考价值。以往研究发育异常时仅观察革一发育基因的改变，实际上先天缺陷是众多基因改变的结果。近期有人观察了致畸物苯妥因作用后一组与神经系统和颅面发育有关基因的变化，首次观察到转录模式中有多种基因的变化。认为基因表达的协调变化，无论是轻微或是显著地干扰正常形态发生程序，都与选择性先天缺陷的发生有关。这为今后的研究提供了一种新思路。
|
